Nivolumab 治疗转移性非小细胞肺癌和葡萄膜黑色素瘤之前的放射和基因治疗试验 (ENSIGN)

纳入标准：

• 年龄≥18 岁的男性或女性。
• 经组织学或细胞学证实的 IV 期转移性鳞状或非鳞状非小细胞肺癌，在铂类化疗和单药免疫治疗后进展或经组织学或细胞学证实的转移性葡萄膜黑色素瘤，未接受过免疫治疗
• 根据 RECIST 1:1 的可评估或可测量疾病，适合 SBRT 直径（至少 5 毫米）的目标病灶，以及直径至少 1 厘米的非目标病灶，用于远隔效应评估。
• 任何大手术后≥ 4 周。
• 在进入试验之前，需要在任何先前的全身抗癌治疗、放疗和/或研究性治疗后进行为期 2 周的清除期。 受试者应从任何先前治疗的急性毒性中充分恢复。
• 预期寿命大于或等于 6 个月。
• Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态为 0-1。

• 足够的骨髓功能：

  • 绝对中性粒细胞计数 ≥ 1.5 x 10^9/L（在用于确定资格的实验室测试的 2 周内没有粒细胞集落刺激因子支持）
  • 血小板 ≥ 100 x 10^9/L（用于确定资格的实验室测试后 2 周内未输血）
  • 血红蛋白 ≥ 8 g/dL（未输血）
  • 白细胞计数 > 2,500/uL 且 < 15,000/uL
  • 淋巴细胞计数 ≥ 500/uL

• 足够的肝功能（NSLC队列）：

  • 血清胆红素小于或等于 1.0 X 正常上限（ULN；血清胆红素水平小于或等于 3 X ULN 的已知吉尔伯特病患者可入组）
  • 血清转氨酶（天冬氨酸转氨酶 [AST] 或丙氨酸转氨酶 [ALT]）活性小于或等于 2.5 X ULN，碱性磷酸酶正常（肝转移患者小于或等于 5 x ULN）或 AST 和 ALT 小于或等于至 1.5 X ULN，碱性磷酸酶大于 2.5 X ULN

• 足够的肝功能（葡萄膜黑色素瘤队列）：

  • 血清胆红素低于 1.5 ULN（已知患有吉尔伯特病且血清胆红素水平为 3 ULN 的患者可以入组）
  • 血清转氨酶（AST 或 ALT）活性小于或等于 4 ULN，碱性磷酸酶正常（肝转移患者小于或等于 5 x ULN）或 AST 和 ALT 小于或等于 1.5 ULN，碱性磷酸酶大于或等于 2.5 ULN
• 国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 小于或等于 1.5 X ULN（除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内）
• 足够的肾功能：血清肌酐低于 2 X ULN。
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须在首次研究治疗给药前 7 天内进行血清妊娠试验阴性。 女性不得哺乳。
• WOCBP 和男性必须采用有效的节育方法
• 在研究者（或其指定人员）借助书面信息充分告知研究的性质和潜在风险后，必须从患者那里获得参与研究的签署知情同意书。
• 愿意根据研究要求提供活检。

排除标准：

• 先前接受过基因治疗。
• 研究治疗开始后 2 周内的任何免疫治疗（仅限 NSCLC 队列）。
• 既往免疫疗法治疗（仅限葡萄膜黑色素瘤队列）
• 具有 EGFR 或 ALK 基因组肿瘤畸变且未接受任何 FDA 批准的针对这些畸变的治疗的患者（仅限 NSCLC 队列）。
• 氧依赖性慢性阻塞性肺病（仅限 NSCLC 队列）。
• 需要口服泼尼松治疗肺气肿的患者（仅限 NSCLC 队列）。
• 肝病史，例如肝硬化或活动性/慢性乙型或丙型肝炎。
• 在过去 12 个月内有或正在滥用酒精的历史。
• 已知的胆囊或胆管疾病（即感染或胆囊炎）或急性或慢性胰腺炎。
• 参加研究前 4 周内进行过大手术。
• 不受控制的脑或软脑膜转移瘤或需要持续糖皮质激素治疗的脑或软脑膜转移瘤。 入组前至少 4 周接受过治疗且脑部 CT 或磁共振成像扫描显示入组后 4 周内没有疾病进展证据的患者符合条件。
• 充血性心力衰竭：纽约心脏协会 III 级或 IV 级心力衰竭或不稳定型心绞痛。
• 晕厥史或特发性猝死家族史。
• 持续性或有临床意义的心律失常，包括持续性室性心动过速、心室颤动、有临床意义的心动过缓、晚期心脏传导阻滞（Mobitz II 或更高房室结传导阻滞）、心率校正 QT 间期延长（超过 470 毫秒）或急性心肌梗死病史梗塞。 （QT间期是心电周期中Q波开始到T波结束的时间）
• 可能延长 QT 的伴随疾病，例如自主神经病变（由糖尿病或帕金森病引起）、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、肝硬化、不受控制的甲状腺功能减退症或心力衰竭。
• 存在活动性或疑似急性或慢性不受控制的感染或免疫功能低下病史，包括 HIV 检测结果呈阳性。
• 任何严重和/或不受控制的医疗状况或其他可能影响患者参与研究的状况，例如严重受损的肺功能、任何活动性（急性或慢性）或不受控制的感染/病症，以及不受控制或可能无法控制的非恶性内科疾病受到研究治疗的危害。
• 已知或怀疑对 nivolumab 或其类似物的任何成分或拟议方案的任何成分（基因载体/伐昔洛韦）过敏或超敏反应。
• 无法吞咽食物或任何无法口服药物（伐昔洛韦）的上消化道疾病。
• 任何活动性恶性肿瘤，非黑色素瘤皮肤癌或原位宫颈癌或患者连续无病超过 5 年的治疗癌症除外。
• 孕妇或哺乳期妇女或能够怀孕但不愿采取有效避孕方法的女性/男性。
• 不愿意或不能遵守研究方案。