Ensayo de radioterapia y terapia génica antes de nivolumab para el carcinoma de pulmón de células no pequeñas metastásico y el melanoma uveal (ENSIGN)

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer ≥18 años de edad.
• CPCNP escamoso o no escamoso metastásico en estadio IV, confirmado histológica o citológicamente, que ha progresado después de una quimioterapia basada en platino y después de una inmunoterapia de agente único O melanoma uveal metastásico confirmado histológica o citológicamente que no ha recibido inmunoterapia
• Enfermedad evaluable o medible según RECIST 1:1, una lesión diana de diámetro adecuado (al menos 5 mm) para SBRT y una lesión no diana de al menos 1 cm de diámetro para la evaluación del efecto abscopal.
• ≥ 4 semanas desde cualquier cirugía mayor.
• Se requiere un período de lavado de 2 semanas posterior a cualquier tratamiento anticanceroso sistémico previo, RT y/o tratamiento en investigación antes de ingresar al ensayo. El sujeto debe recuperarse adecuadamente de las toxicidades agudas de cualquier terapia anterior.
• Esperanza de vida mayor o igual a 6 meses.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 0-1.

• Función adecuada de la médula ósea:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas posteriores a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad)
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad)
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL (sin transfusión de sangre)
  • Recuento de glóbulos blancos > 2.500/uL y < 15.000/uL
  • Recuento de linfocitos ≥ 500/uL

• Función hepática adecuada (Cohorte NSLC):

  • Bilirrubina sérica inferior o igual a 1,0 X límite superior de lo normal (LSN; se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica inferior o igual a 3 X ULN)
  • Transaminasas séricas (aspartato transaminasa [AST] o alanina transaminasa [ALT]) actividad inferior o igual a 2,5 X ULN con fosfatasa alcalina normal (pacientes con metástasis hepáticas inferior o igual a 5 x ULN) O AST y ALT inferior o igual a 1,5 X ULN con una fosfatasa alcalina superior a 2,5 X ULN

• Función hepática adecuada (cohorte de melanoma uveal):

  • Bilirrubina sérica inferior a 1,5 ULN (se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen un nivel de bilirrubina sérica de 3 ULN)
  • Actividad de transaminasas séricas (AST o ALT) menor o igual a 4 ULN con fosfatasa alcalina normal (pacientes con metástasis hepáticas menor o igual a 5 x ULN) O AST y ALT menor o igual a 1,5 ULN con una fosfatasa alcalina mayor a o igual a 2.5 ULN
• Relación normalizada internacional y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) inferior o igual a 1,5 X ULN (a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes)
• Función renal adecuada: creatinina sérica inferior a 2 X LSN.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración del primer tratamiento del estudio. Las mujeres no deben estar lactando.
• WOCBP y los hombres deben practicar un método eficaz de control de la natalidad
• Se debe obtener el consentimiento informado firmado para participar en el estudio de los pacientes después de que el investigador (o su designado) les haya informado completamente sobre la naturaleza y los riesgos potenciales del estudio con la ayuda de información escrita.
• Dispuesto a proporcionar biopsias según lo requiera el estudio.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con terapia génica.
• Cualquier inmunoterapia dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio (cohorte de NSCLC solamente).
• Tratamiento previo con inmunoterapia (solo cohorte de melanoma uveal)
• Pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK que no han recibido ningún tratamiento aprobado por la FDA para estas aberraciones (cohorte de NSCLC solamente).
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica dependiente de oxígeno (solo cohorte de NSCLC).
• Pacientes que requieren prednisona oral para el tratamiento del enfisema (solo cohorte de NSCLC).
• Antecedentes de enfermedad hepática, como cirrosis o hepatitis B o C activa/crónica.
• Antecedentes o uso indebido/abuso actual de alcohol en los últimos 12 meses.
• Enfermedad conocida de la vesícula biliar o de las vías biliares (es decir, infección o colecistitis) o pancreatitis aguda o crónica.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas o metástasis cerebrales o leptomeníngeas que requieren tratamiento continuo con glucocorticoides. Son elegibles los pacientes que hayan sido tratados al menos 4 semanas antes de la inscripción y tengan una tomografía computarizada o una resonancia magnética del cerebro que no muestre evidencia de progresión de la enfermedad dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Insuficiencia cardíaca congestiva: insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association o angina inestable.
• Antecedentes de síncope o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática.
• Arritmias cardíacas sostenidas o clínicamente significativas que incluyen taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, bradicardia clínicamente significativa, bloqueo cardíaco avanzado (bloqueo del nódulo auriculoventricular Mobitz II o superior), intervalo QT prolongado corregido por frecuencia cardíaca (más de 470 milisegundos) o antecedentes de infarto agudo de miocardio. infarto (El intervalo QT es el tiempo entre el inicio de la onda Q y el final de la onda T en el ciclo eléctrico cardíaco)
• Enfermedad(es) concomitante(s) que podría(n) prolongar el intervalo QT, como neuropatía autonómica (causada por diabetes o enfermedad de Parkinson), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), cirrosis, hipotiroidismo no controlado o insuficiencia cardíaca.
• Presencia de infección activa o sospechada aguda o crónica no controlada o antecedentes de inmunocompromiso, incluido un resultado positivo de la prueba del VIH.
• Cualquier condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que podrían afectar la participación del paciente en el estudio, como función pulmonar gravemente dañada, cualquier infección/trastorno activo (agudo o crónico) o no controlado, y enfermedades médicas no malignas que no están controladas o cuyo control puede verse en peligro por la terapia de estudio.
• Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquier componente de nivolumab o sus análogos o cualquier componente del régimen propuesto (vector génico/Valaciclovir).
• Incapacidad para tragar alimentos o cualquier condición del tracto gastrointestinal superior que impida la administración de medicamentos orales (Valaciclovir).
• Cualquier malignidad activa, excepto el cáncer de piel no melanoma o el cáncer de cuello uterino in situ o el cáncer tratado del cual el paciente ha estado libre de la enfermedad de forma continua durante más de 5 años.
• Mujeres embarazadas o lactantes o mujeres/hombres capaces de concebir y que no deseen practicar un método eficaz de control de la natalidad.
• No querer o no poder cumplir con el protocolo del estudio.