Ensaio de radiação e terapia gênica antes do nivolumab para carcinoma metastático de células não pequenas do pulmão e melanoma uveal (ENSIGN)

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher ≥18 anos de idade.
• Estágio IV confirmado histológica ou citologicamente, NSCLC escamoso ou não escamoso metastático que progrediu após uma quimioterapia à base de platina e após uma imunoterapia com agente único OU melanoma uveal metastático confirmado histológica ou citologicamente que é imunoterapia virgem
• Doença avaliável ou mensurável de acordo com RECIST 1:1, uma lesão alvo de diâmetro adequado (pelo menos 5 mm) para SBRT e uma lesão não alvo de pelo menos 1 cm de diâmetro para avaliação do efeito abscopal.
• ≥ 4 semanas desde qualquer cirurgia importante.
• Um período de washout de 2 semanas após qualquer terapia anticancerígena sistêmica anterior, RT e/ou terapia experimental é necessário antes da entrada no estudo. O sujeito deve ser adequadamente recuperado das toxicidades agudas de qualquer terapia anterior.
• Expectativa de vida maior ou igual a 6 meses.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0-1.

• Função adequada da medula óssea:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L (sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas do teste de laboratório usado para determinar a elegibilidade)
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (sem transfusão dentro de 2 semanas do teste de laboratório usado para determinar a elegibilidade)
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL (sem transfusão de sangue)
  • Contagem de leucócitos > 2.500/uL e < 15.000/uL
  • Contagem de linfócitos ≥ 500/uL

• Função hepática adequada (Coorte NSLC):

  • Bilirrubina sérica menor ou igual a 1,0 X limite superior do normal (LSN; pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm nível de bilirrubina sérica menor ou igual a 3 X LSN podem ser inscritos)
  • Atividade das transaminases séricas (aspartato transaminase [AST] ou alanina transaminase [ALT]) menor ou igual a 2,5 X LSN com fosfatase alcalina normal (pacientes com metástases hepáticas menor ou igual a 5 x LSN) OU AST e ALT menor ou igual a 1,5 X LSN com uma fosfatase alcalina superior a 2,5 X LSN

• Função hepática adequada (coorte de melanoma uveal):

  • Bilirrubina sérica inferior a 1,5 LSN (pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam bilirrubina sérica nível 3 LSN podem ser inscritos)
  • Atividade das transaminases séricas (AST ou ALT) menor ou igual a 4 LSN com fosfatase alcalina normal (pacientes com metástases hepáticas menor ou igual a 5 x LSN) OU AST e ALT menor ou igual a 1,5 LSN com fosfatase alcalina maior que ou igual a 2,5 LSN
• Razão normalizada internacional e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) menor ou igual a 1,5 X LSN (a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes)
• Função renal adequada: creatinina sérica inferior a 2 X LSN.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da administração do primeiro tratamento do estudo. As mulheres não devem estar amamentando.
• WOCBP e os homens devem praticar um método eficaz de controle de natalidade
• O consentimento informado assinado para participar do estudo deve ser obtido dos pacientes após eles terem sido totalmente informados sobre a natureza e os riscos potenciais do estudo pelo investigador (ou seu designado) com o auxílio de informações por escrito.
• Disposto a fornecer biópsias conforme exigido pelo estudo.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com terapia genética.
• Qualquer imunoterapia dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo (somente coorte NSCLC).
• Tratamento prévio com imunoterapia (somente coorte de melanoma uveal)
• Pacientes com aberrações tumorais genômicas EGFR ou ALK que não receberam nenhuma terapia aprovada pela FDA para essas aberrações (somente coorte NSCLC).
• Doença pulmonar obstrutiva crônica dependente de oxigênio (somente coorte NSCLC).
• Pacientes que necessitam de prednisona oral para tratamento de enfisema (somente coorte NSCLC).
• Histórico de doença hepática, como cirrose ou hepatite B ou C ativa/crônica.
• Histórico ou uso indevido/abuso atual de álcool nos últimos 12 meses.
• Doença conhecida da vesícula biliar ou do ducto biliar (isto é, infecção ou colecistite) ou pancreatite aguda ou crônica.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo.
• Metástases cerebrais ou leptomeníngeas não controladas ou metástases cerebrais ou leptomeníngeas que requerem tratamento contínuo com glicocorticoides. Os pacientes que foram tratados pelo menos 4 semanas antes da inscrição e tiveram uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética do cérebro mostrando nenhuma evidência de progressão da doença dentro de 4 semanas após a inscrição são elegíveis.
• Insuficiência cardíaca congestiva: insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association ou angina instável.
• História de síncope ou história familiar de morte súbita idiopática.
• Arritmias cardíacas sustentadas ou clinicamente significativas, incluindo taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, bradicardia clinicamente significativa, bloqueio cardíaco avançado (Mobitz II ou bloqueio nodal atrioventricular superior), intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca prolongado (mais de 470 milissegundos) ou história de infarto agudo do miocárdio Infarte. (O intervalo QT é o tempo entre o início da onda Q e o fim da onda T no ciclo elétrico cardíaco)
• Doença(s) concomitante(s) que podem prolongar o intervalo QT, como neuropatia autonômica (causada por diabetes ou doença de Parkinson), vírus da imunodeficiência humana (HIV), cirrose, hipotireoidismo descontrolado ou insuficiência cardíaca.
• Presença de infecção ativa ou suspeita aguda ou crônica não controlada ou história de imunocomprometimento, incluindo resultado positivo de teste de HIV.
• Quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar a participação do paciente no estudo, como função pulmonar gravemente prejudicada, qualquer infecção/distúrbios ativos (agudos ou crônicos) ou não controlados e doenças médicas não malignas que não sejam controladas ou cujo controle possa ser comprometido pela terapia do estudo.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer componente do nivolumab ou seus análogos ou qualquer componente do regime proposto (vetor gênico/Valaciclovir).
• Incapacidade de engolir alimentos ou qualquer condição do trato gastrointestinal superior que impeça a administração de medicamentos orais (Valaciclovir).
• Qualquer malignidade ativa, exceto câncer de pele não melanoma ou câncer cervical in situ ou câncer tratado, do qual o paciente está continuamente livre de doença por mais de 5 anos.
• Mulheres grávidas ou lactantes ou mulheres/homens capazes de conceber e que não desejam praticar um método eficaz de controle de natalidade.
• Não querer ou não poder cumprir o protocolo do estudo.