Essai de radiothérapie et de thérapie génique avant le nivolumab pour le cancer du poumon non à petites cellules métastatique et le mélanome de l'uvée (ENSIGN)

Critère d'intégration:

• Homme ou femme ≥18 ans.
• CBNPC épidermoïde ou non épidermoïde métastatique de stade IV confirmé histologiquement ou cytologiquement ayant progressé après une chimiothérapie à base de platine et après une immunothérapie en monothérapie OU mélanome uvéal métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement naïf d'immunothérapie
• Maladie évaluable ou mesurable selon RECIST 1: 1, une lésion cible de diamètre approprié (au moins 5 mm) pour la SBRT et une lésion non cible d'au moins 1 cm de diamètre pour l'évaluation de l'effet abscopal.
• ≥ 4 semaines depuis toute intervention chirurgicale majeure.
• Une période de sevrage de 2 semaines après tout traitement anticancéreux systémique antérieur, RT et/ou traitement expérimental est nécessaire avant l'entrée à l'essai. Le sujet doit être correctement récupéré des toxicités aiguës de tout traitement antérieur.
• Espérance de vie supérieure ou égale à 6 mois.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0-1.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines suivant le test de laboratoire utilisé pour déterminer l'éligibilité)
  • Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L (sans transfusion dans les 2 semaines suivant le test de laboratoire utilisé pour déterminer l'éligibilité)
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL (sans transfusion sanguine)
  • Nombre de globules blancs > 2 500/uL et < 15 000/uL
  • Numération lymphocytaire ≥ 500/uL

• Fonction hépatique adéquate (cohorte NSLC) :

  • Bilirubine sérique inférieure ou égale à 1,0 X limite supérieure de la normale (LSN ; les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique inférieur ou égal à 3 X LSN peuvent être inscrits)
  • Activité des transaminases sériques (aspartate transaminase [AST] ou alanine transaminase [ALT]) inférieure ou égale à 2,5 X LSN avec une phosphatase alcaline normale (patients présentant des métastases hépatiques inférieures ou égales à 5 x LSN) OU AST et ALT inférieures ou égales à 1,5 X LSN avec une phosphatase alcaline supérieure à 2,5 X LSN

• Fonction hépatique adéquate (cohorte mélanome uvéal) :

  • Bilirubine sérique inférieure à 1,5 LSN (les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un niveau de bilirubine sérique de 3 LSN peuvent être inscrits)
  • Activité des transaminases sériques (AST ou ALT) inférieure ou égale à 4 LSN avec une phosphatase alcaline normale (patients avec des métastases hépatiques inférieures ou égales à 5 x LSN) OU AST et ALT inférieures ou égales à 1,5 LSN avec une phosphatase alcaline supérieure à ou égal à 2,5 ULN
• Rapport normalisé international et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) inférieur ou égal à 1,5 X LSN (sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants)
• Fonction rénale adéquate : créatinine sérique inférieure à 2 X LSN.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'administration du premier traitement à l'étude. Les femmes ne doivent pas allaiter.
• WOCBP et les hommes doivent pratiquer une méthode efficace de contraception
• Un consentement éclairé signé pour participer à l'étude doit être obtenu des patients après qu'ils ont été pleinement informés de la nature et des risques potentiels de l'étude par l'investigateur (ou sa personne désignée) à l'aide d'informations écrites.
• Disposé à fournir des biopsies comme requis par l'étude.

Critère d'exclusion:

• Traitement préalable par thérapie génique.
• Toute immunothérapie dans les 2 semaines suivant le début du traitement de l'étude (cohorte NSCLC uniquement).
• Traitement antérieur par immunothérapie (cohorte mélanome uvéal uniquement)
• Patients présentant des aberrations tumorales génomiques EGFR ou ALK qui n'ont reçu aucun traitement approuvé par la FDA pour ces aberrations (cohorte NSCLC uniquement).
• Maladie pulmonaire obstructive chronique dépendante de l'oxygène (cohorte NSCLC uniquement).
• Patients nécessitant de la prednisone orale pour la prise en charge de l'emphysème (cohorte NSCLC uniquement).
• Antécédents de maladie du foie, comme la cirrhose ou l'hépatite B ou C active/chronique.
• Antécédents ou abus actuel d'alcool au cours des 12 derniers mois.
• Maladie connue de la vésicule biliaire ou des voies biliaires (c.-à-d. infection ou cholécystite) ou pancréatite aiguë ou chronique.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude.
• Métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées ou métastases cérébrales ou leptoméningées nécessitant la poursuite d'un traitement aux glucocorticoïdes. Les patients qui ont été traités au moins 4 semaines avant l'inscription et qui ont un scanner ou une imagerie par résonance magnétique du cerveau ne montrant aucun signe de progression de la maladie dans les 4 semaines suivant l'inscription sont éligibles.
• Insuffisance cardiaque congestive : Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association ou angor instable.
• Antécédents de syncope ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique.
• Arythmies cardiaques soutenues ou cliniquement significatives, y compris tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire, bradycardie cliniquement significative, bloc cardiaque avancé (Mobitz II ou bloc nodal auriculo-ventriculaire supérieur), intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque prolongé (supérieur à 470 millisecondes) ou antécédent de myocarde aiguë infarctus. (L'intervalle QT est le temps entre le début de l'onde Q et la fin de l'onde T dans le cycle électrique cardiaque)
• Maladie(s) concomitante(s) pouvant prolonger l'intervalle QT, comme la neuropathie autonome (causée par le diabète ou la maladie de Parkinson), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), la cirrhose, l'hypothyroïdie non contrôlée ou l'insuffisance cardiaque.
• Présence d'une infection active ou suspectée aiguë ou chronique non contrôlée ou antécédents d'immunodépression, y compris un résultat positif au test de dépistage du VIH.
• Toute affection médicale grave et/ou incontrôlée ou toute autre affection susceptible d'affecter la participation du patient à l'étude, telle qu'une altération grave de la fonction pulmonaire, toute infection/trouble actif (aigu ou chronique) ou incontrôlé, et des maladies médicales non malignes non contrôlées ou dont le contrôle peut être compromis par la thérapie à l'étude.
• Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des composants du nivolumab ou de ses analogues ou à l'un des composants du schéma posologique proposé (vecteur de gène/valacyclovir).
• Incapacité à avaler de la nourriture ou toute affection du tractus gastro-intestinal supérieur qui empêche l'administration de médicaments oraux (valacyclovir).
• Toute tumeur maligne active à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du cancer du col de l'utérus in situ ou du cancer traité dont le patient est sans maladie depuis plus de 5 ans.
• Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes/hommes capables de concevoir et ne souhaitant pas pratiquer une méthode efficace de contraception.
• Refus ou incapacité de se conformer au protocole d'étude.