Försök med strålning och genterapi före Nivolumab för metastaserande icke-småcelligt lungkarcinom och uvealt melanom (ENSIGN)

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna ≥18 år.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat stadium IV, metastatisk skivepitelvävnad eller icke-skivepitelcancer som har fortskridit efter en platinabaserad kemoterapi och efter en immunterapi med ett medel ELLER histologiskt eller cytologiskt bekräftat metastaserande uvealt melanom som är immunterapinaivt
• Evaluerbar eller mätbar sjukdom enligt RECIST 1:1, en målskada med lämplig diameter (minst 5 mm) för SBRT och en icke-målskada på minst 1 cm i diameter för utvärdering av abskopal effekt.
• ≥ 4 veckor sedan någon större operation.
• En 2-veckors uttvättningsperiod efter någon tidigare systemisk anticancerterapi, RT och/eller undersökningsterapi krävs innan prövningen påbörjas. Patienten bör återhämta sig på ett adekvat sätt från de akuta toxiciteterna från någon tidigare behandling.
• Förväntad livslängd större än eller lika med 6 månader.
• Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på 0-1.

• Tillräcklig benmärgsfunktion:

  • Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 x 10^9/L (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor efter laboratorietest som använts för att fastställa lämplighet)
  • Trombocyter ≥ 100 x 10^9/L (utan transfusion inom 2 veckor efter laboratorietest som använts för att fastställa lämplighet)
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL (utan blodtransfusion)
  • Antal vita blodkroppar > 2 500/uL och < 15 000/uL
  • Antal lymfocyter ≥ 500/ul

• Adekvat leverfunktion (NSLC-kohort):

  • Serumbilirubin mindre än eller lika med 1,0 X övre normalgräns (ULN; patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivåer mindre än eller lika med 3 X ULN kan inkluderas)
  • Serumtransaminaser (aspartattransaminas [AST] eller alanintransaminas [ALT]) aktivitet mindre än eller lika med 2,5 X ULN med normalt alkaliskt fosfatas (patienter med levermetastaser mindre än eller lika med 5 x ULN) ELLER ASAT och ALAT mindre än eller lika med till 1,5 X ULN med ett alkaliskt fosfatas högre än 2,5 X ULN

• Tillräcklig leverfunktion (kohort uveal melanom):

  • Serumbilirubin mindre än 1,5 ULN (patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå 3 ULN kan inkluderas)
  • Serumtransaminaser (ASAT eller ALAT) aktivitet mindre än eller lika med 4 ULN med normalt alkaliskt fosfatas (patienter med levermetastaser mindre än eller lika med 5 x ULN) ELLER ASAT och ALAT mindre än eller lika med 1,5 ULN med ett alkaliskt fosfatas högre än eller lika med 2,5 ULN
• Internationellt normaliserat förhållande och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) mindre än eller lika med 1,5 X ULN (såvida inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia)
• Tillräcklig njurfunktion: serumkreatinin mindre än 2 X ULN.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före administrering av den första studiebehandlingen. Kvinnor får inte vara ammande.
• WOCBP och män måste utöva en effektiv metod för preventivmedel
• Undertecknat informerat samtycke för att delta i studien måste erhållas från patienter efter att de har blivit fullständigt informerade om studiens natur och potentiella risker av utredaren (eller dennes utsedda) med hjälp av skriftlig information.
• Villig att ge biopsier som krävs av studien.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med genterapi.
• All immunterapi inom 2 veckor efter start av studiebehandlingen (endast NSCLC-kohort).
• Tidigare behandling med immunterapi (endast uveal melanom-kohort)
• Patienter med genomiska EGFR- eller ALK-tumöravvikelser som inte har fått någon FDA-godkänd behandling för dessa avvikelser (endast NSCLC-kohort).
• Syreberoende kronisk obstruktiv lungsjukdom (endast NSCLC-kohort).
• Patienter som behöver oral prednison för emfysembehandling (endast NSCLC-kohort).
• Historik av leversjukdom, såsom cirros eller aktiv/kronisk hepatit B eller C.
• Historik om eller aktuellt alkoholmissbruk/missbruk under de senaste 12 månaderna.
• Känd gallblåsa- eller gallgångssjukdom (d.v.s. infektion eller kolecystit) eller akut eller kronisk pankreatit.
• Stor operation inom 4 veckor före studieinskrivning.
• Okontrollerade hjärn- eller leptomeningeala metastaser eller hjärn- eller leptomeningeala metastaser som kräver fortsatt glukokortikoidbehandling. Patienter som har behandlats minst 4 veckor före inskrivningen och som har en datortomografi eller magnetisk resonanstomografi av hjärnan som inte visar några tecken på sjukdomsprogression inom 4 veckor efter inskrivningen är berättigade.
• Kongestiv hjärtsvikt: New York Heart Association klass III eller IV hjärtsvikt eller instabil angina.
• Historia av synkope eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död.
• Ihållande eller kliniskt signifikanta hjärtarytmier inklusive ihållande ventrikulär takykardi, ventrikulärt flimmer, kliniskt signifikant bradykardi, avancerat hjärtblock (Mobitz II eller högre atrioventrikulärt nodalblock), förlängt hjärtfrekvenskorrigerat QT-intervall (längre än 470 millisekunder) eller anamnes på akut myokard. infarkt. (QT-intervallet är tiden mellan början av Q-vågen och slutet av T-vågen i hjärtats elektriska cykel)
• Samtidig(a) sjukdom(ar) som kan förlänga QT såsom autonom neuropati (orsakad av diabetes eller Parkinsons sjukdom), humant immunbristvirus (HIV), cirros, okontrollerad hypotyreos eller hjärtsvikt.
• Närvaro av aktiv eller misstänkt akut eller kronisk okontrollerad infektion eller historia av immunkompromettering, inklusive ett positivt HIV-testresultat.
• Alla allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka patientens deltagande i studien, såsom allvarligt nedsatt lungfunktion, aktiv (akut eller kronisk) eller okontrollerad infektion/störning, och icke-maligna medicinska sjukdomar som är okontrollerade eller vars kontroll kan äventyras av studieterapin.
• Känd eller misstänkt allergi eller överkänslighet mot någon komponent i nivolumab eller dess analoger eller någon komponent i den föreslagna kuren (genvektor/Valacyclovir).
• Oförmåga att svälja mat eller något tillstånd i den övre mag-tarmkanalen som utesluter administrering av orala läkemedel (Valacyclovir).
• Alla aktiva maligniteter med undantag för icke-melanom hudcancer eller in situ livmoderhalscancer eller behandlad cancer från vilken patienten har varit kontinuerligt sjukdomsfri i mer än 5 år.
• Gravida eller ammande kvinnor eller kvinnor/män som kan bli gravida och ovilliga att utöva en effektiv preventivmetod.
• Ovillig eller oförmögen att följa studieprotokollet.