Испытание лучевой и генной терапии перед применением ниволумаба при метастатическом немелкоклеточном раке легкого и увеальной меланоме (ENSIGN)

Критерии включения:

• Мужчина или женщина ≥18 лет.
• Гистологически или цитологически подтвержденная стадия IV, метастатический плоскоклеточный или неплоскоклеточный НМРЛ, прогрессировавший после химиотерапии на основе препаратов платины и монотерапии иммунотерапией ИЛИ гистологически или цитологически подтвержденная метастатическая увеальная меланома, ранее не подвергавшаяся иммунотерапии
• Оцениваемое или измеримое заболевание согласно RECIST 1:1, целевое поражение подходящего диаметра (не менее 5 мм) для SBRT и нецелевое поражение диаметром не менее 1 см для оценки абскопального эффекта.
• ≥ 4 недель после любой серьезной операции.
• Перед включением в исследование требуется 2-недельный период вымывания после любой предшествующей системной противоопухолевой терапии, ЛТ и/или экспериментальной терапии. Субъект должен быть адекватно восстановлен после острой токсичности любой предшествующей терапии.
• Ожидаемая продолжительность жизни больше или равна 6 месяцам.
• Статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы 0-1.

• Адекватная функция костного мозга:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10 ^ 9 / л (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель после лабораторного теста, используемого для определения соответствия требованиям)
  • Тромбоциты ≥ 100 x 10 ^ 9 / л (без переливания в течение 2 недель после лабораторного теста, используемого для определения соответствия требованиям)
  • Гемоглобин ≥ 8 г/дл (без переливания крови)
  • Количество лейкоцитов > 2 500/мкл и < 15 000/мкл
  • Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл

• Адекватная функция печени (когорта NSLC):

  • Билирубин в сыворотке меньше или равен 1,0 X верхней границы нормы (ВГН; могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке меньше или равен 3 X ВГН)
  • Активность сывороточных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы [АСТ] или аланинтрансаминазы [АЛТ]) меньше или равна 2,5 х ВГН с нормальной щелочной фосфатазой (пациенты с метастазами в печень менее или равны 5 х ВГН) ИЛИ АСТ и АЛТ меньше или равны до 1,5 х ВГН с уровнем щелочной фосфатазы более 2,5 х ВГН

• Адекватная функция печени (когорта увеальной меланомы):

  • Билирубин сыворотки ниже 1,5 ВГН (могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке 3 ВГН)
  • Активность сывороточных трансаминаз (АСТ или АЛТ) меньше или равна 4 ВГН при нормальном уровне щелочной фосфатазы (пациенты с метастазами в печень менее или равны 5 х ВГН) ИЛИ АСТ и АЛТ меньше или равны 1,5 ВГН при уровне щелочной фосфатазы выше или равно 2,5 ВГН
• Международное нормализованное отношение и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) меньше или равно 1,5 х ВГН (за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов)
• Адекватная функция почек: уровень креатинина в сыворотке менее 2 х ВГН.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до введения первого исследуемого препарата. Женщины не должны быть в период лактации.
• WOCBP и мужчины должны практиковать эффективный метод контроля над рождаемостью
• Подписанное информированное согласие на участие в исследовании должно быть получено от пациентов после того, как они были полностью проинформированы о характере и потенциальных рисках исследования исследователем (или его/ее уполномоченным лицом) с помощью письменной информации.
• Готовы предоставить биопсии в соответствии с требованиями исследования.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение генной терапией.
• Любая иммунотерапия в течение 2 недель после начала исследуемого лечения (только когорта НМРЛ).
• Предшествующее лечение иммунотерапией (только когорта увеальной меланомы)
• Пациенты с геномными опухолевыми аберрациями EGFR или ALK, которые не получали какой-либо одобренной FDA терапии для этих аберраций (только когорта НМРЛ).
• Кислородозависимая хроническая обструктивная болезнь легких (только когорта НМРЛ).
• Пациенты, нуждающиеся в пероральном приеме преднизона для лечения эмфиземы (только когорта НМРЛ).
• Заболевания печени в анамнезе, такие как цирроз или активный/хронический гепатит B или C.
• История или текущее злоупотребление/злоупотребление алкоголем в течение последних 12 месяцев.
• Известное заболевание желчного пузыря или желчных протоков (например, инфекция или холецистит), острый или хронический панкреатит.
• Серьезная операция в течение 4 недель до включения в исследование.
• Неконтролируемые метастазы в мозг или лептоменингеальные метастазы или метастазы в мозг или лептоменингеальные метастазы, требующие продолжения лечения глюкокортикоидами. Пациенты, которые проходили лечение не менее чем за 4 недели до включения в исследование и у которых КТ или магнитно-резонансная томография головного мозга не выявили признаков прогрессирования заболевания в течение 4 недель после включения в исследование, имеют право на участие.
• Застойная сердечная недостаточность: сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или нестабильная стенокардия.
• Обмороки в анамнезе или семейная история идиопатической внезапной смерти.
• Устойчивые или клинически значимые сердечные аритмии, включая устойчивую желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, клинически значимую брадикардию, выраженную сердечную блокаду (Мобитц II или более высокая атриовентрикулярная блокада), удлинение интервала QT с коррекцией частоты сердечных сокращений (более 470 миллисекунд) или острый инфаркт миокарда в анамнезе. инфаркт. (Интервал QT — это время между началом зубца Q и концом зубца T в электрическом цикле сердца)
• Сопутствующие заболевания, которые могут удлинять интервал QT, такие как вегетативная невропатия (вызванная диабетом или болезнью Паркинсона), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), цирроз печени, неконтролируемый гипотиреоз или сердечная недостаточность.
• Наличие активной или подозреваемой острой или хронической неконтролируемой инфекции или иммунодефицита в анамнезе, включая положительный результат теста на ВИЧ.
• Любые тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния или другие состояния, которые могут повлиять на участие пациента в исследовании, такие как серьезное нарушение функции легких, любые активные (острые или хронические) или неконтролируемые инфекции/заболевания, а также незлокачественные медицинские заболевания, которые являются неконтролируемыми или контроль над которыми может подвергаться опасности из-за исследуемой терапии.
• Известная или предполагаемая аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту ниволумаба или его аналогов или к любому компоненту предлагаемой схемы лечения (генный вектор/валацикловир).
• Неспособность проглотить пищу или любое состояние верхних отделов желудочно-кишечного тракта, препятствующее приему пероральных препаратов (валацикловир).
• Любое активное злокачественное новообразование, за исключением немеланомного рака кожи или рака шейки матки in situ, или рака, прошедшего лечение, от которого пациент постоянно не заболевает в течение более 5 лет.
• Беременные или кормящие женщины или женщины/мужчины, способные зачать ребенка и не желающие применять эффективный метод контроля над рождаемостью.
• Нежелание или неспособность соблюдать протокол исследования.