Zkouška radiační a genové terapie před nivolumabem pro metastatický nemalobuněčný karcinom plic a uveální melanom (ENSIGN)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzené stadium IV, metastatický skvamózní nebo neskvamózní NSCLC, který progredoval po chemoterapii na bázi platiny a po monoterapii, NEBO histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický uveální melanom, který není imunoterapií naivní
• Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle RECIST 1:1, cílová léze vhodného průměru (alespoň 5 mm) pro SBRT a necílová léze o průměru alespoň 1 cm pro vyhodnocení abskopálního účinku.
• ≥ 4 týdny od jakéhokoli většího chirurgického zákroku.
• Před vstupem do studie je vyžadováno 2týdenní vymývací období po jakékoli předchozí systémové protinádorové terapii, RT a/nebo hodnocené terapii. Subjekt by se měl adekvátně zotavit z akutní toxicity jakékoli předchozí terapie.
• Očekávaná délka života větší nebo rovna 6 měsícům.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.

• Přiměřená funkce kostní dřeně:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9/l (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů do 2 týdnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti)
  • Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l (bez transfuze do 2 týdnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti)
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (bez krevní transfuze)
  • Počet bílých krvinek > 2 500/ul a < 15 000/ul
  • Počet lymfocytů ≥ 500/ul

• Přiměřená funkce jater (NSLC kohorta):

  • Sérový bilirubin nižší nebo roven 1,0 násobku horní hranice normálu (ULN; mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu sérového bilirubinu nižší nebo rovnou 3 násobku ULN)
  • Aktivita sérových transamináz (aspartátaminotransferázy [AST] nebo alanintransaminázy [ALT]) menší nebo rovna 2,5 násobku ULN s normální alkalickou fosfatázou (pacienti s jaterními metastázami menšími nebo rovnými 5 x ULN) NEBO AST a ALT menší nebo rovna na 1,5 X ULN s alkalickou fosfatázou vyšší než 2,5 X ULN

• Přiměřená funkce jater (kohorta uveálního melanomu):

  • Sérový bilirubin nižší než 1,5 ULN (mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru 3 ULN)
  • Aktivita sérových transamináz (AST nebo ALT) menší nebo rovna 4 ULN s normální alkalickou fosfatázou (pacienti s jaterními metastázami menšími nebo rovnými 5 x ULN) NEBO AST a ALT menší nebo rovnou 1,5 ULN s alkalickou fosfatázou větší než nebo rovnající se 2,5 ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) menší nebo rovný 1,5 X ULN (pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií)
• Přiměřená funkce ledvin: sérový kreatinin nižší než 2 X ULN.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před podáním první studijní léčby. Ženy nesmí kojit.
• WOCBP a muži musí praktikovat účinnou metodu antikoncepce
• Podepsaný informovaný souhlas s účastí ve studii musí být získán od pacientů poté, co byli zkoušejícím (nebo jeho/její pověřenou osobou) plně informováni o povaze a potenciálních rizicích studie pomocí písemných informací.
• Ochota poskytnout biopsie podle požadavků studie.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba genovou terapií.
• Jakákoli imunoterapie do 2 týdnů od zahájení studijní léčby (pouze kohorta NSCLC).
• Předchozí léčba imunoterapií (pouze kohorta uveálního melanomu)
• Pacienti s genomovými nádorovými aberacemi EGFR nebo ALK, kteří nedostali žádnou léčbu těchto aberací schválenou FDA (pouze kohorta NSCLC).
• Chronická obstrukční plicní nemoc závislá na kyslíku (pouze kohorta NSCLC).
• Pacienti vyžadující perorální prednison k léčbě emfyzému (pouze kohorta NSCLC).
• Anamnéza onemocnění jater, jako je cirhóza nebo aktivní/chronická hepatitida B nebo C.
• Anamnéza nebo současné zneužívání/zneužívání alkoholu za posledních 12 měsíců.
• Známé onemocnění žlučníku nebo žlučovodů (tj. infekce nebo cholecystitida) nebo akutní nebo chronická pankreatitida.
• Velká operace do 4 týdnů před zařazením do studie.
• Nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy nebo mozkové či leptomeningeální metastázy vyžadující pokračující léčbu glukokortikoidy. Pacienti, kteří byli léčeni alespoň 4 týdny před zařazením do studie a mají CT nebo magnetickou rezonanci mozku nevykazující žádné známky progrese onemocnění do 4 týdnů od zařazení, jsou způsobilí.
• Městnavé srdeční selhání: Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association nebo nestabilní angina pectoris.
• Synkopa v anamnéze nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti.
• Trvalé nebo klinicky významné srdeční arytmie včetně setrvalé ventrikulární tachykardie, fibrilace komor, klinicky významné bradykardie, pokročilé srdeční blokády (Mobitz II nebo vyšší atrioventrikulární blokáda uzlin), prodloužený QT interval s korekcí srdeční frekvence (delší než 470 milisekund) nebo anamnéza akutního myokardu infarktu. (Interval QT je čas mezi začátkem vlny Q a koncem vlny T v srdečním elektrickém cyklu)
• Souběžná onemocnění, která by mohla prodloužit QT, jako je autonomní neuropatie (způsobená cukrovkou nebo Parkinsonovou chorobou), virus lidské imunodeficience (HIV), cirhóza, nekontrolovaná hypotyreóza nebo srdeční selhání.
• Přítomnost aktivní nebo suspektní akutní nebo chronické nekontrolované infekce nebo imunokompromit v anamnéze, včetně pozitivního výsledku testu HIV.
• Jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit účast pacienta ve studii, jako je závažná porucha funkce plic, jakákoli aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná infekce/poruchy a nezhoubná onemocnění, která jsou nekontrolovaná nebo jejichž kontrola může být studijní terapií ohrožen.
• Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku nivolumabu nebo jeho analogů nebo jakoukoli složku navrhovaného režimu (genový vektor/valaciklovir).
• Neschopnost spolknout jídlo nebo jakýkoli stav horního gastrointestinálního traktu, který vylučuje podávání perorálních léků (Valacyclovir).
• Jakákoli aktivní malignita kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo in situ rakoviny děložního čípku nebo léčené rakoviny, u které je pacient nepřetržitě bez onemocnění déle než 5 let.
• Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy/muži schopné otěhotnět a neochotné praktikovat účinnou metodu antikoncepce.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat protokol studie.