Forsøg med stråling og genterapi før Nivolumab for metastatisk ikke-småcellet lungekarcinom og uveal melanom (ENSIGN)

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde ≥18 år.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet stadium IV, metastatisk pladeepitel eller ikke-pladeepitel NSCLC, der er udviklet efter en platinbaseret kemoterapi og efter en enkeltstof-immunterapi ELLER histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk uveal melanom, der er immunterapi-naiv
• Evaluerbar eller målbar sygdom i henhold til RECIST 1:1, en mållæsion med passende diameter (mindst 5 mm) til SBRT og en ikke-mållæsion på mindst 1 cm i diameter til evaluering af abskopal effekt.
• ≥ 4 uger siden enhver større operation.
• En 2-ugers udvaskningsperiode efter enhver tidligere systemisk anticancerterapi, RT og/eller forsøgsbehandling er påkrævet før start af forsøget. Forsøgspersonen skal være tilstrækkeligt restitueret fra de akutte toksiciteter fra enhver tidligere behandling.
• Forventet levetid større end eller lig med 6 måneder.
• Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0-1.

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 10^9/L (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger efter laboratorietest brugt til at bestemme egnethed)
  • Blodplader ≥ 100 x 10^9/L (uden transfusion inden for 2 uger efter laboratorietest brugt til at bestemme egnethed)
  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (uden blodtransfusion)
  • Antal hvide blodlegemer > 2.500/uL og < 15.000/uL
  • Lymfocyttal ≥ 500/uL

• Tilstrækkelig leverfunktion (NSLC-kohorte):

  • Serumbilirubin mindre end eller lig med 1,0 X øvre normalgrænse (ULN; patienter med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau mindre end eller lig med 3 X ULN, kan tilmeldes)
  • Serumtransaminaser (aspartattransaminase [AST] eller alanintransaminase [ALT]) aktivitet mindre end eller lig med 2,5 X ULN med normal alkalisk fosfatase (patienter med levermetastaser mindre end eller lig med 5 x ULN) ELLER ASAT og ALT mindre end eller lig med til 1,5 X ULN med en alkalisk fosfatase større end 2,5 X ULN

• Tilstrækkelig leverfunktion (uveal melanom kohorte):

  • Serumbilirubin mindre end 1,5 ULN (patienter med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau 3 ULN kan blive tilmeldt)
  • Serumtransaminaser (AST eller ALT) aktivitet mindre end eller lig med 4 ULN med normal alkalisk fosfatase (patienter med levermetastaser mindre end eller lig med 5 x ULN) ELLER ASAT og ALT mindre end eller lig med 1,5 ULN med en alkalisk fosfatase større end eller lig med 2,5 ULN
• Internationalt normaliseret forhold og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) mindre end eller lig med 1,5 X ULN (medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia)
• Tilstrækkelig nyrefunktion: serumkreatinin mindre end 2 X ULN.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før administrationen af ​​den første undersøgelsesbehandling. Kvinder må ikke ammende.
• WOCBP og mænd skal praktisere en effektiv præventionsmetode
• Underskrevet informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen skal indhentes fra patienter, efter at de er blevet fuldt informeret om undersøgelsens art og potentielle risici af investigator (eller hans/hendes udpegede) ved hjælp af skriftlig information.
• Villig til at give biopsier som krævet af undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med genterapi.
• Enhver immunterapi inden for 2 uger efter studiebehandlingens start (kun NSCLC-kohorte).
• Tidligere behandling med immunterapi (kun uveal melanom-kohorte)
• Patienter med EGFR- eller ALK-genomiske tumorafvigelser, som ikke har modtaget nogen FDA-godkendt behandling for disse afvigelser (kun NSCLC-kohorte).
• Iltafhængig kronisk obstruktiv lungesygdom (kun NSCLC-kohorte).
• Patienter, der har behov for oral prednison til emfysembehandling (kun NSCLC-kohorte).
• Anamnese med leversygdom, såsom cirrose eller aktiv/kronisk hepatitis B eller C.
• Historie om eller aktuelt alkoholmisbrug/misbrug inden for de seneste 12 måneder.
• Kendt galdeblære- eller galdevejssygdom (dvs. infektion eller kolecystitis) eller akut eller kronisk pancreatitis.
• Større operation inden for 4 uger før studieindskrivning.
• Ukontrollerede hjerne- eller leptomeningeale metastaser eller hjerne- eller leptomeningeale metastaser, der kræver fortsat glukokortikoidbehandling. Patienter, der er blevet behandlet mindst 4 uger før indskrivning og har en CT- eller magnetisk resonansscanning af hjernen, der ikke viser tegn på sygdomsprogression inden for 4 uger efter indskrivning, er kvalificerede.
• Kongestiv hjertesvigt: New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt eller ustabil angina.
• Historie med synkope eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død.
• Vedvarende eller klinisk signifikante hjertearytmier, herunder vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, klinisk signifikant bradykardi, fremskreden hjerteblok (Mobitz II eller højere atrioventrikulær nodalblok), forlænget hjertefrekvenskorrigeret QT-interval (længere end 470 millisekunder med akut myokardie) eller anamnese med akut myokardie infarkt. (QT-intervallet er tiden mellem starten af ​​Q-bølgen og slutningen af ​​T-bølgen i hjertets elektriske cyklus)
• Samtidige sygdomme, der kan forlænge QT, såsom autonom neuropati (forårsaget af diabetes eller Parkinsons sygdom), human immundefektvirus (HIV), skrumpelever, ukontrolleret hypothyroidisme eller hjertesvigt.
• Tilstedeværelse af aktiv eller mistænkt akut eller kronisk ukontrolleret infektion eller historie med immunkompromittering, inklusive et positivt HIV-testresultat.
• Alle alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke patientens deltagelse i undersøgelsen, såsom alvorligt nedsat lungefunktion, enhver aktiv (akut eller kronisk) eller ukontrolleret infektion/lidelser og ikke-maligne medicinske sygdomme, der er ukontrollerede, eller hvis kontrol evt. blive sat i fare af studieterapien.
• Kendt eller formodet allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent af nivolumab eller dets analoger eller enhver komponent i det foreslåede regime (genvektor/Valacyclovir).
• Manglende evne til at sluge mad eller enhver tilstand i den øvre mave-tarmkanal, der udelukker administration af oral medicin (Valacyclovir).
• Enhver aktiv malignitet med undtagelse af ikke-melanom hudkræft eller in situ livmoderhalskræft eller behandlet cancer, som patienten har været uafbrudt sygdomsfri i mere end 5 år.
• Gravide eller ammende kvinder eller kvinder/mænd i stand til at blive gravide og uvillige til at praktisere en effektiv præventionsmetode.
• Uvillig eller ude af stand til at overholde undersøgelsesprotokollen.