Studie zur Strahlen- und Gentherapie vor Nivolumab bei metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und Aderhautmelanom (ENSIGN)

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich ≥18 Jahre alt.
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes squamöses oder nicht squamöses NSCLC im Stadium IV, das nach einer platinbasierten Chemotherapie und nach einer Einzelwirkstoff-Immuntherapie fortgeschritten ist ODER histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes Aderhautmelanom, das immuntherapienaiv ist
• Auswertbare oder messbare Erkrankung gemäß RECIST 1:1, eine Zielläsion mit geeignetem Durchmesser (mindestens 5 mm) für die SBRT und eine Nicht-Zielläsion mit einem Durchmesser von mindestens 1 cm für die Beurteilung der abskopalen Wirkung.
• ≥ 4 Wochen seit einer größeren Operation.
• Vor dem Eintritt in die Studie ist eine zweiwöchige Auswaschphase nach einer vorherigen systemischen Krebstherapie, Bestrahlung und/oder Prüftherapie erforderlich. Das Subjekt sollte sich angemessen von den akuten Toxizitäten einer früheren Therapie erholt haben.
• Lebenserwartung größer oder gleich 6 Monate.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0-1.

• Ausreichende Knochenmarkfunktion:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/L (ohne Unterstützung des Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen nach dem zur Bestimmung der Eignung verwendeten Labortest)
  • Thrombozyten ≥ 100 x 10^9/L (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach Labortest zur Bestimmung der Eignung)
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dL (ohne Bluttransfusion)
  • Leukozytenzahl > 2.500/uL und < 15.000/uL
  • Lymphozytenzahl ≥ 500/μl

• Angemessene Leberfunktion (NSLC-Kohorte):

  • Serumbilirubin kleiner oder gleich 1,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN; Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, deren Serumbilirubinspiegel kleiner oder gleich 3 x ULN ist, können aufgenommen werden)
  • Aktivität der Serumtransaminasen (Aspartattransaminase [AST] oder Alanintransaminase [ALT]) kleiner oder gleich 2,5 x ULN mit normaler alkalischer Phosphatase (Patienten mit Lebermetastasen kleiner oder gleich 5 x ULN) ODER AST und ALT kleiner oder gleich bis 1,5 x ULN mit einer alkalischen Phosphatase von mehr als 2,5 x ULN

• Ausreichende Leberfunktion (Aderhautmelanom-Kohorte):

  • Serumbilirubin unter 1,5 ULN (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von 3 ULN haben, können aufgenommen werden)
  • Aktivität der Serumtransaminasen (AST oder ALT) kleiner oder gleich 4 ULN mit normaler alkalischer Phosphatase (Patienten mit Lebermetastasen kleiner oder gleich 5 x ULN) ODER AST und ALT kleiner oder gleich 1,5 ULN mit einer alkalischen Phosphatase größer als oder gleich 2,5 ULN
• International normalisiertes Verhältnis und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) kleiner oder gleich 1,5 x ULN (es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt)
• Angemessene Nierenfunktion: Serumkreatinin unter 2 x ULN.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung der ersten Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Frauen dürfen nicht stillen.
• WOCBP und Männer müssen eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren
• Die unterschriebene Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie muss von den Patienten eingeholt werden, nachdem sie vom Prüfarzt (oder seinem Beauftragten) mithilfe schriftlicher Informationen vollständig über die Art und die potenziellen Risiken der Studie aufgeklärt wurden.
• Bereit, Biopsien gemäß den Anforderungen der Studie bereitzustellen.

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit Gentherapie.
• Jede Immuntherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (nur NSCLC-Kohorte).
• Vorbehandlung mit Immuntherapie (nur Aderhautmelanom-Kohorte)
• Patienten mit genomischen EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen, die keine von der FDA zugelassene Therapie für diese Anomalien erhalten haben (nur NSCLC-Kohorte).
• Sauerstoffabhängige chronisch obstruktive Lungenerkrankung (nur NSCLC-Kohorte).
• Patienten, die orales Prednison zur Emphysembehandlung benötigen (nur NSCLC-Kohorte).
• Lebererkrankung in der Vorgeschichte, wie Zirrhose oder aktive/chronische Hepatitis B oder C.
• Vorgeschichte oder aktueller Alkoholmissbrauch/Missbrauch innerhalb der letzten 12 Monate.
• Bekannte Erkrankung der Gallenblase oder des Gallengangs (z. B. Infektion oder Cholezystitis) oder akute oder chronische Pankreatitis.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss.
• Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen oder Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, die eine fortgesetzte Behandlung mit Glukokortikoiden erfordern. Patienten, die mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung behandelt wurden und bei denen eine CT- oder Magnetresonanztomographie des Gehirns keine Anzeichen einer Krankheitsprogression innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung zeigt, sind teilnahmeberechtigt.
• Herzinsuffizienz: New York Heart Association Klasse III oder IV Herzinsuffizienz oder instabile Angina pectoris.
• Geschichte der Synkope oder Familiengeschichte des idiopathischen plötzlichen Todes.
• Anhaltende oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, einschließlich anhaltender ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern, klinisch signifikanter Bradykardie, fortgeschrittenem Herzblock (Atrioventrikularknotenblock nach Mobitz II oder höher), verlängertem herzfrequenzkorrigiertem QT-Intervall (länger als 470 Millisekunden) oder akuter Myokarderkrankung in der Anamnese Infarkt. (Das QT-Intervall ist die Zeit zwischen dem Start der Q-Welle und dem Ende der T-Welle im elektrischen Herzzyklus)
• Begleiterkrankungen, die QT verlängern könnten, wie autonome Neuropathie (verursacht durch Diabetes oder Parkinson-Krankheit), Humanes Immundefizienz-Virus (HIV), Zirrhose, unkontrollierte Hypothyreose oder Herzinsuffizienz.
• Vorhandensein einer aktiven oder vermuteten akuten oder chronischen unkontrollierten Infektion oder Vorgeschichte einer Immunschwäche, einschließlich eines positiven HIV-Testergebnisses.
• Alle schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder andere Bedingungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z durch die Studientherapie gefährdet werden.
• Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Nivolumab oder seinen Analoga oder einen Bestandteil des vorgeschlagenen Regimes (Genvektor/Valacyclovir).
• Unfähigkeit, Nahrung zu schlucken oder irgendein Zustand des oberen Gastrointestinaltrakts, der die Verabreichung von oralen Medikamenten (Valacyclovir) ausschließt.
• Jede aktive bösartige Erkrankung, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs oder In-situ-Zervixkrebs oder behandeltem Krebs, von dem der Patient seit mehr als 5 Jahren ununterbrochen krankheitsfrei ist.
• Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen/Männer, die schwanger werden können und nicht bereit sind, eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten.