Prova di radioterapia e terapia genica prima di nivolumab per carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico e melanoma uveale (ENSIGN)

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina ≥18 anni di età.
• NSCLC in stadio IV, metastatico, squamoso o non squamoso, confermato istologicamente o citologicamente, che è progredito dopo una chemioterapia a base di platino e dopo un'immunoterapia con agente singolo OPPURE melanoma uveale metastatico confermato istologicamente o citologicamente, naive all'immunoterapia
• Malattia valutabile o misurabile secondo RECIST 1:1, una lesione target di diametro adeguato (almeno 5 mm) per SBRT e una lesione non target di almeno 1 cm di diametro per la valutazione dell'effetto abscopale.
• ≥ 4 settimane da qualsiasi intervento chirurgico importante.
• È necessario un periodo di sospensione di 2 settimane dopo qualsiasi precedente terapia antitumorale sistemica, RT e/o terapia sperimentale prima dell'ingresso nello studio. Il soggetto deve essere adeguatamente ripreso dalle tossicità acute di qualsiasi terapia precedente.
• Aspettativa di vita maggiore o uguale a 6 mesi.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0-1.

• Adeguata funzionalità del midollo osseo:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità)
  • Piastrine ≥ 100 x 10^9/L (senza trasfusione entro 2 settimane dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità)
  • Emoglobina ≥ 8 g/dL (senza trasfusione di sangue)
  • Conta dei globuli bianchi > 2.500/uL e < 15.000/uL
  • Conta dei linfociti ≥ 500/uL

• Funzionalità epatica adeguata (coorte NSLC):

  • Bilirubina sierica inferiore o uguale a 1,0 X limite superiore della norma (ULN; possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica inferiore o uguale a 3 X ULN)
  • Attività delle transaminasi sieriche (aspartato transaminasi [AST] o alanina transaminasi [ALT]) inferiore o uguale a 2,5 volte l'ULN con fosfatasi alcalina normale (pazienti con metastasi epatiche inferiori o uguali a 5 volte l'ULN) OPPURE AST e ALT inferiori o uguali a 1,5 X ULN con una fosfatasi alcalina maggiore di 2,5 X ULN

• Adeguata funzionalità epatica (coorte melanoma uveale):

  • Bilirubina sierica inferiore a 1,5 ULN (possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno livelli di bilirubina sierica 3 ULN)
  • Attività delle transaminasi sieriche (AST o ALT) inferiore o uguale a 4 ULN con fosfatasi alcalina normale (pazienti con metastasi epatiche inferiori o uguali a 5 x ULN) OPPURE AST e ALT inferiori o uguali a 1,5 ULN con fosfatasi alcalina superiore a o pari a 2,5 ULN
• Rapporto internazionale normalizzato e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) inferiore o uguale a 1,5 X ULN (a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti)
• Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica inferiore a 2 X ULN.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della somministrazione del primo trattamento in studio. Le donne non devono allattare.
• WOCBP e gli uomini devono praticare un efficace metodo di controllo delle nascite
• Il consenso informato firmato a partecipare allo studio deve essere ottenuto dai pazienti dopo che sono stati pienamente informati della natura e dei potenziali rischi dello studio dallo sperimentatore (o dal suo designato) con l'ausilio di informazioni scritte.
• Disponibilità a fornire biopsie come richiesto dallo studio.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con terapia genica.
• Qualsiasi immunoterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio (solo coorte NSCLC).
• Precedente trattamento con immunoterapia (solo coorte melanoma uveale)
• Pazienti con aberrazioni tumorali genomiche EGFR o ALK che non hanno ricevuto alcuna terapia approvata dalla FDA per queste aberrazioni (solo coorte NSCLC).
• Malattia polmonare ostruttiva cronica dipendente dall'ossigeno (solo coorte NSCLC).
• Pazienti che richiedono prednisone orale per la gestione dell'enfisema (solo coorte NSCLC).
• Anamnesi di malattia epatica, come cirrosi o epatite attiva/cronica B o C.
• Cronologia o attuale abuso/abuso di alcol negli ultimi 12 mesi.
• Malattia nota della cistifellea o del dotto biliare (cioè infezione o colecistite) o pancreatite acuta o cronica.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
• Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate o metastasi cerebrali o leptomeningee che richiedono un trattamento continuato con glucocorticoidi. Sono ammissibili i pazienti che sono stati trattati almeno 4 settimane prima dell'arruolamento e hanno una TAC o una risonanza magnetica del cervello che non mostra alcuna evidenza di progressione della malattia entro 4 settimane dall'arruolamento.
• Insufficienza cardiaca congestizia: insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association o angina instabile.
• Storia di sincope o storia familiare di morte improvvisa idiopatica.
• Aritmie cardiache sostenute o clinicamente significative tra cui tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, bradicardia clinicamente significativa, blocco cardiaco avanzato (Mobitz II o blocco linfonodale atrioventricolare superiore), prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (superiore a 470 millisecondi) o anamnesi di miocardio acuto infarto. (L'intervallo QT è il tempo che intercorre tra l'inizio dell'onda Q e la fine dell'onda T nel ciclo elettrico cardiaco)
• Malattie concomitanti che potrebbero prolungare l'intervallo QT come neuropatia autonomica (causata da diabete o morbo di Parkinson), virus dell'immunodeficienza umana (HIV), cirrosi, ipotiroidismo non controllato o insufficienza cardiaca.
• Presenza di infezione attiva o sospetta acuta o cronica non controllata o storia di immunocompromissione, incluso un risultato positivo del test HIV.
• Qualsiasi condizione medica grave e/o non controllata o altre condizioni che potrebbero influenzare la partecipazione del paziente allo studio, come funzionalità polmonare gravemente compromessa, qualsiasi infezione/disturbo attivo (acuto o cronico) o non controllato e malattie mediche non maligne che non sono controllate o il cui controllo può essere compromessa dalla terapia in studio.
• Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a qualsiasi componente di nivolumab o dei suoi analoghi o qualsiasi componente del regime proposto (vettore genico/Valaciclovir).
• Incapacità di deglutire il cibo o qualsiasi condizione del tratto gastrointestinale superiore che precluda la somministrazione di farmaci per via orale (Valacyclovir).
• Qualsiasi tumore maligno attivo ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del cancro cervicale in situ o del cancro trattato da cui il paziente è stato continuamente libero da malattia per più di 5 anni.
• Donne incinte o che allattano o donne/uomini in grado di concepire e non disposti a praticare un efficace metodo di controllo delle nascite.
• Riluttanza o impossibilità a rispettare il protocollo di studio.