玻璃体内注射雷珠单抗对非增殖性糖尿病性视网膜病变黄斑水肿的影响

研究题目：

Ranibizumab 延迟或消退非增殖性糖尿病视网膜病变 (NPDR) 与 DME 通过微动脉瘤变化评估的影响：一项初步研究

研究理由：

糖尿病性视网膜病变是导致 20 岁后获得性视力丧失的首要疾病，它会导致糖尿病性黄斑水肿和新生血管形成。 在近代年轻一代中，随着 2 型糖尿病患病率的增加，威胁视力的视网膜病变负担呈增加趋势。在增加内皮细胞的迁移和增殖以及增加血管的通透性方面具有重要作用。 2,3 VEGF由视网膜组织内皮细胞、血管周围细胞、色素内皮细胞缺氧产生。 而眼内组织的缺氧状态是 VEGF 调节眼内血管生成的关键，VEGF 与血管生成抑制剂之间的平衡决定了糖尿病视网膜病变中新生血管的增殖。 4 VEGF还诱导细胞间接触分子（细胞内粘附分子-1，ICM-1）的表达和白细胞的粘附以帮助炎症反应5，作为破坏血视网膜屏障的介质，影响紧密蛋白交界处形成微动脉瘤并增加毛细血管的渗透性，从而导致液体渗漏和黄斑水肿。 5,6 微血管瘤是最早的临床表现，是毛细血管壁受损区域血管周围细胞突出的囊状局部病变。 根据 Stitt AW 等人的说法，糖尿病性微动脉瘤是血管系统从视网膜内毛细血管丛的深部无功能地突出。

它有时会被血块阻塞而消失，另一方面，在其他血管床结构中会出现新的微动脉瘤。

通过这些变化，研究人员了解了糖尿病性视网膜病变的病程，并且已知微动脉瘤的产生率与轻度至中度非增殖性糖尿病性视网膜病变中黄斑水肿 (CSME) 的临床显着进展有关。10,11 此外，微动脉瘤的数量是一个重要的预后指标，可以估计糖尿病视网膜病变的进展或消退，预测糖尿病视网膜病变是好转还是恶化。 12 Kohner 和 Sleightholm13 在 1986 年首次描述了这个概念，它与微血管流量的数量和糖尿病视网膜病变的严重程度有关。 近年来，据报道，测量微动脉瘤的数量和与微动脉瘤的出现或消失相关的周转率是糖尿病性视网膜病变和黄斑水肿进展的预测因子。 14 为了延缓糖尿病视网膜病变的进展和改善黄斑水肿，激光光凝术发挥了重要作用15。 虽然激光光凝通过减少微血管瘤中VEGF的数量和激光治疗后新生血管的退化对糖尿病视网膜病变有治疗作用，但存在的问题有很多局限性——周边视野缺损、夜盲症、黄斑水肿进展等，由于白内障、玻璃体出血、混浊等激光治疗的局限性，不能及时治愈。 作为解决这些限制的替代方法，有一种抗 VEGF 疗法。 6 根据先前的研究结果，眼内注射贝伐珠单抗通过阻断 VEGF 受体来抑制新生血管的发生 .17 最近，有几项研究报道，当玻璃体内注射抗 VEGF 药物时，通过减少新生血管的渗漏，黄斑水肿得到改善，新生血管形成受到抑制。 3 特别是，Leicht SF 等人 18 报道了注射雷珠单抗的 NPDR（非增殖性糖尿病视网膜病变）患者的微动脉瘤数量和周转率。 结果显示微动脉瘤总数和周转率下降，这可能意味着糖尿病视网膜病变的消退，并决定治疗效果。

在这项研究中，通过荧光素眼底血管造影，玻璃体内注射抗 VEGF 治疗后微动脉瘤的平均数量显着减少 (p<0.05)。 治疗组下降35.70±24.79%，统计学上高于13.95±38.21% 在对侧眼的对照组中 (p<0.05)。

发现该结果是因为玻璃体内VEGF浓度的降低抑制了糖尿病视网膜病变的进展，例如内皮细胞增殖和视网膜毛细血管和血管周围细胞的内皮细胞损伤。

Sjølie AK 等[12] 报道 VEGF 上调发生微动脉瘤引起内皮细胞增殖和炎症及渗出反应，因此抗 VEGF 对早期糖尿病视网膜病变有效。 但在晚期糖尿病视网膜病变达到不变点时，疗效较差。 此外，Kohner EM 等人 19 报道，糖尿病性视网膜病变病变是可逆的，在早期糖尿病性视网膜病变中可能会延迟。

到目前为止，晚期糖尿病视网膜病变微动脉瘤的变化尚不确定，如果抗VEGF治疗有发现，研究者就可以得到代表糖尿病视网膜病变治疗结果的替代标志物的线索。

本研究旨在通过荧光素血管造影作为微动脉瘤检查工具来研究 NPDR 与 DME 治疗结果的临床评估和减少率，通过微动脉瘤计数评估，及时监测抗 VEGF 治疗。

目的 评价玻璃体腔注射雷珠单抗对伴有 DME 的轻中度 NPDR 眼微血管变化的影响。

主要目标：

研究其他疗效终点，包括其他视力、玻璃体内雷珠单抗注射后从基线到治疗后 6 个月轻度至中度 NPDR 与 DME 的解剖学变化。

次要目标：

比较从基线到治疗后 6 个月玻璃体内注射雷珠单抗后，通过微动脉瘤计数评估的微血管变化和中心凹周围非灌注区域变化以及轻度至中度 NPDR 和 DME 眼的安全性。

主要和次要终点：

主要终点：

比较其他视力，玻璃体内注射雷珠单抗后从基线到治疗后 6 个月的解剖学变化。

i) 使用 ETDRS 图表的最佳矫正视力 (BCVA) 的变化。 ii) 中央黄斑厚度 - 圆直径：1 mm ETDRS by spectralis OCT ；海德堡工程。

次要终点：

比较从基线到治疗后 6 个月玻璃体内注射雷珠单抗后的微动脉瘤变化和中心凹周围非灌注区和安全性。

i) 使用 Retmarker DR（版本 1.0.2）软件通过眼底照片显示的微动脉瘤总数。

ii) 微动脉瘤形成率：每月检测到的新 MA 数。 iii) 微动脉瘤消失率：解决的 MA 数/月。 iv) 微动脉瘤更新。 v) 使用 ImageJ 软件（版本 1.52a）通过 FAG 图像在 FAG 中的中心凹周围非灌注区域（mm²）。

vi) 安全参数：全身不良事件（MI、CVA 等）、眼部不良事件（视网膜脱离、RPE 撕裂、眼内炎、葡萄膜炎、玻璃体出血、视网膜下出血、白内障、IOP 升高等）。

方法：

单中心、前瞻性、介入性、单臂、试点研究

评估 参与者将在每次就诊时接受全面眼科检查（VA 测量、眼压测量、裂隙灯检查）进行评估。 荧光素血管造影（FA）将在基线、基线后 3 个月和最后一次就诊时（基线后 6 个月）进行，OCT 将每月（基线和 1、2、3、4、5、6 个月）进行基线）。

在 6 个月时使用眼底照相和 FA 成像评估单个视网膜中的 MA 和中心凹周围非灌注区域。 Retmarker（Retmarker Ltd, Coimbra, Portugal 的 1.0.2 版）软件用于自动测量和分析眼底照片上 MA 的数量和范围的变化，并计算 MA 的总数和周转率。

使用早期 FA 图像（来自三个检查中的每一个）估计中心凹周围非灌注区域，其中血管弓和非灌注区域都清晰可见。 随后，使用 ImageJ 软件（美国 ImageJ 的 1.25a 23/04/2018 版）将每张图像缩放到 200 µm，并通过自动调整亮度，最大程度地均衡每张图片的对比度和灵敏度和对比。 然后将原始红-绿-蓝 (RGB) 图像转换为 8 位图像，并设置阈值以实现非灌注区域的最佳可视化。 对同一患者的所有图像应用相同的阈值。

结果分析 研究人员比较了基线、3 个月和 6 个月之间的差异。 将使用 SPSS ver.18.0 (SPSS Inc., Chicago, Il, USA) 进行统计分析。 Kolmogorov-Smirnov 检验用于检验样本组数据的正态性。 配对T检验用于这些参数的比较统计分析。 （BCVA、CRT、MA 总数、MA 形成率、MA 消失率、MA 周转率和中心凹周围非灌注区）