비증식성 당뇨망막병증을 동반한 황반부종에 대한 유리체강내 Ranibizumab의 효과

연구 제목:

라니비주맙이 미세동맥류 변화로 평가한 DME를 동반한 비증식성 당뇨망막병증(NPDR)의 지연 또는 퇴행에 미치는 영향: 파일럿 연구

연구 근거:

당뇨망막병증은 당뇨성 황반부종과 혈관신생을 일으켜 20세 이후에 후천적 실명을 일으키는 대표적인 질환이다. 최근 젊은 세대에서는 제2형 당뇨병의 유병률이 증가함에 따라 시력을 위협하는 망막병증의 부담이 증가하고 있는 추세입니다.1 병리학적으로 혈관신생은 VEGF의 작용으로 눈의 구조를 파괴하고 시각기능 장애를 유발하는 주요 원인입니다. 내피 세포의 이동과 증식을 증가시키고 혈관의 투과성을 증가시키는 데 중요한 역할을 합니다.2,3 VEGF는 저산소증에 의해 망막조직의 내피세포, 혈관주위세포, 색소내피세포로부터 만들어진다. 안구 조직의 저산소 상태는 VEGF에 의한 안구 내 혈관 신생의 주요 조절 인자이며, VEGF와 혈관 신생 억제제 사이의 균형이 당뇨병성 망막병증에서 신생혈관 증식을 결정합니다.4 VEGF는 또한 혈액망막장벽을 파괴하는 매개체로서 세포간 접촉분자(세포내접착분자-1, ICM-1)의 발현과 백혈구의 부착을 유도하여 염증반응5을 돕고, 미세동맥류를 만들고 모세혈관의 투과성을 증가시켜 액체 누출과 황반 부종을 유발합니다.5,6 Microanuerysm은 가장 초기의 임상 증상으로, 모세혈관 벽의 손상된 부위에서 혈관주위 세포가 튀어나온 소낭형 국소 병변입니다. Stitt AW et al9에 따르면 당뇨병성 미세동맥류는 내부 망막 모세혈관 신경총의 깊은 부분에서 혈관계가 비기능적으로 돌출되는 것입니다.

때로는 혈전으로 막혀 사라지기도 하고, 다른 한편으로는 다른 혈관층 구조에서 새로운 미세동맥류가 발생하기도 한다.

이러한 변화를 통해 연구자들은 당뇨망막병증의 진행과정을 알게 되었고 미세동맥류의 발생률이 경도에서 중등도의 비증식성 당뇨망막병증에서 임상적으로 의미 있는 황반부종(CSME)의 진행과 관련이 있음을 알 수 있었다.10,11 또한, 미세혈관의 수는 당뇨망막병증의 호전 또는 악화를 예측할 수 있어 당뇨망막병증의 진행 또는 퇴행을 예측할 수 있는 중요한 예후 지표이다.12 Kohner와 Sleightholm13은 1986년에 처음으로 이 개념을 미세혈관 흐름의 수와 당뇨병성 망막병증의 중증도와의 연관성에 대해 설명했습니다. 최근에는 미세동맥류의 수와 미세동맥류의 발현 또는 소실과 관련된 교체율을 측정하는 것이 당뇨병성 망막병증 및 황반부종의 진행을 예측하는 인자로 보고되고 있다.14 당뇨망막병증의 진행을 지연시키고 황반부종을 개선하기 위해서는 레이저광응고술이 중요한 역할을 해왔다.15 레이저 광응고술은 미세뇌류에서 VEGF의 양을 감소시키고 레이저 치료 후 신생혈관을 퇴화시켜 당뇨병성 망막병증에서 치료 효과를 나타냈지만 주변 시야 결손, 야맹증, 황반부종의 진행 등 많은 한계를 지닌 문제가 있었다. 등, 백내장, 유리체출혈, 혼탁 등으로 레이저 치료의 한계로 제때 완치되지 않는 질환이다. 이러한 한계를 해결하기 위한 대안으로 항-VEGF 요법이 있다.6 이전 연구 결과에 따르면 베바시주맙의 안구 내 주사는 VEGF 수용체를 차단하여 신생혈관 형성을 억제합니다.17 최근에는 유리체강내 항-VEGF를 주입하였을 때 신생혈관의 누출을 감소시켜 황반부종을 개선하고 신생혈관을 억제한다는 여러 연구들이 보고되고 있다.3 특히, Leicht SF et al18은 Ranibizumab을 주사한 NPDR(non-proliferative diabetic retinopathy) 환자에서 미세동맥류의 수와 교체율을 보고하였다. 그리고 그 결과 미세동맥류의 전체 수와 회전율이 감소하는 것으로 나타났으며 이는 당뇨병성 망막병증의 퇴행을 의미할 수 있으며 치료 효과를 결정할 수 있습니다.

본 연구에서는 형광안저혈관조영술을 통해 항-VEGF 요법을 유리체강내 주사한 후 미세동맥류의 평균 수가 유의하게 감소하였다(p<0.05). 처리군에서 35.70±24.79%의 감소는 13.95±38.21%보다 통계적으로 더 높았다. 반대쪽 눈의 대조군에서(p<0.05).

이는 유리체내 VEGF의 농도 감소가 망막모세혈관 및 혈관주위세포의 내피세포 증식 및 내피세포 손상과 같은 당뇨병성 망막병증의 진행을 억제하기 때문인 것으로 밝혀졌다.

Sjølie AK et al12은 미세동맥류에서 발생하는 VEGF의 상향 조절이 내피 세포 증식과 염증 및 삼출 반응을 유발하므로 항-VEGF는 초기 당뇨병성 망막병증에 효과적이라고 보고했습니다. 그러나 말기 당뇨망막병증은 변화가 없는 시점에 도달하기 때문에 효과가 적습니다. 또한 Kohner EM 등은 당뇨병성 망막병증 병변이 가역적이며 초기 당뇨병성 망막병증에서 지연될 수 있다고 보고했습니다.

지금까지 후기 당뇨망막병증에서 미세동맥류의 변화는 불확실한 상태이며, 항-VEGF 치료에 따른 결과가 나온다면 당뇨망막병증의 치료 결과를 나타내는 대리 마커의 실마리를 얻을 수 있을 것이다.

본 연구는 항-VEGF 요법으로 적시에 모니터링되는 미세동맥류 수로 평가된 DME 치료 결과로 NPDR을 연구하기 위한 미세동맥류 검사 도구로서 형광 혈관조영술을 통한 임상 평가 및 감소율을 찾기 위해 설계되었습니다.

목적 DME를 사용한 경도-중등도 NPDR의 눈에서 미세혈관 변화에 대한 유리체강내 Ranibizumab 주입의 효과를 평가하기 위함.

기본 목표:

다른 시력을 포함한 다른 효능 종점을 조사하기 위해 기준선에서 치료 후 6개월까지 유리체강내 라니비주맙 주사 후 DME를 사용한 경증에서 중등도 NPDR의 해부학적 변화.

보조 목표:

기준선에서 치료 후 6개월까지 유리체강내 라니비주맙 주입 후 DME를 사용한 경도-중등도 NPDR의 눈에서 미세동맥류 수 및 중심와 주위 비관류 영역 변화 및 안전성으로 평가된 미세혈관 변화를 비교합니다.

기본 및 보조 엔드포인트:

기본 끝점:

다른 시력을 비교하기 위해 기준선에서 치료 후 6개월까지 유리체강내 라니비주맙 주입 후 해부학적 변화.

i) ETDRS 차트를 사용한 최고교정시력(BCVA)의 변화. ii) 중앙 황반 두께 - 원 직경: 스펙트럼 OCT에 의한 1 mm ETDRS; 하이델베르크 엔지니어링.

보조 끝점:

기저선에서 치료 후 6개월까지 유리체강내 라니비주맙 주사 후 미세동맥류 변화 및 중심와 주위 비관류 영역 및 안전성을 비교한다.

i) Retmarker DR(version 1.0.2) 소프트웨어를 이용한 안저 사진에 의한 총 미세동맥류 수.

ii) 미세동맥류 형성률 : 새로운 MA 발견 수/월. iii) 미세동맥류 소실률 : 해소된 MA의 수/월. iv) 미세동맥류 회전율. v) FAG 이미지에 의한 ImageJ 소프트웨어(버전 1.52a)를 사용한 FAG(mm²)의 중심와 주변 비관류 영역.

vi) 안전성 파라미터 : 전신 이상반응(MI, CVA 등), 안구 이상반응(망막박리, RPE 파열, 안내염, 포도막염, 유리체출혈, 망막하출혈, 백내장, IOP 상승 등).

방법론:

단일 센터, 전향적, 중재적, 한 팔, 파일럿 연구

평가 참여자는 방문할 때마다 전체 안구 검사(VA 측정, 안압 측정, 세극등 검사)로 평가됩니다. Fluorescein angiography(FA)는 베이스라인, 베이스라인 후 3개월, 마지막 방문(베이스라인 후 6개월)에 시행하고, OCT는 매달(기준선과 1, 2, 3, 4, 5, 6개월)에 시행한다. 베이스라인).

안저 사진 및 FA 이미징을 사용하여 6개월에 개별 망막의 MA 및 중심와 주변 비관류 영역을 평가했습니다. Retmarker(Retmarker Ltd, Coimbra, Portugal의 버전 1.0.2) 소프트웨어는 안저 사진에서 MA의 수와 범위의 변화를 자동 측정 및 분석하고 MA의 총 수와 회전율을 계산하는 데 사용되었습니다.

중심와 주변 비관류 영역은 혈관궁과 비관류 영역이 모두 명확하게 시각화된 초기 FA 이미지(3개의 검사 각각에서)를 사용하여 추정되었습니다. 그 후, ImageJ 소프트웨어(버전 1.25a 23/04/2018 by ImageJ, USA)를 사용하여 각 이미지를 200μm로 스케일링하고 밝기 자동 조정을 통해 각 사진의 대비와 감도를 가능한 한 최대로 균등화했습니다. 그리고 대조. 원시 적녹청(RGB) 이미지는 비관류 영역의 최적 시각화를 위해 설정된 임계값과 함께 8비트 이미지로 변환되었습니다. 동일한 환자의 모든 이미지에 동일한 임계값이 적용되었습니다.

결과 분석 조사자는 기준선, 3개월 및 6개월 간의 차이를 비교합니다. 통계 분석은 SPSS ver.18.0(SPSS Inc., Chicago, Il, USA)을 사용하여 수행한다. Kolmogorov-Smirnov 테스트는 샘플 그룹 데이터의 정규성을 테스트하기 위해 적용되었습니다. paired T-test는 이러한 매개 변수의 비교 통계 분석에 사용되었습니다. (BCVA, CRT, 총 MA 수, MA 형성률, MA 소실률, MA 턴오버, 중심와 주변 비관류 영역)