Effetti del ranibizumab intravitreale per l'edema maculare con retinopatia diabetica non proliferativa

Titolo di studio:

Effetti di Ranibizumab nel ritardare o regredire la retinopatia diabetica non proliferativa (NPDR) con DME valutata dai cambiamenti del microaneurisma: uno studio pilota

Motivazione dello studio:

La retinopatia diabetica è la principale malattia che causa la perdita della vista acquisita dopo i 20 anni facendo edema maculare diabetico e neovascolarizzazione. Nella recente generazione di giovani, mentre la prevalenza del diabete di tipo 2 è in aumento, l'onere della retinopatia che minaccia la vista è in aumento.1 Patologicamente, l'angiogenesi è una causa principale che distrugge la struttura dell'occhio e induce il disturbo della funzione visiva mentre il VEGF gioca un ruolo importante nell'aumentare la migrazione e la proliferazione delle cellule endoteliali e aumentare la permeabilità dei vasi sanguigni.2,3 Il VEGF è prodotto dalle cellule endoteliali del tessuto retinico, dalle cellule perivascolari, dalle cellule endoteliali del pigmento per ipossia. E la condizione ipossica dei tessuti intraoculari è un regolatore chiave dell'angiogenesi intraoculare da parte del VEGF, l'equilibrio tra il VEGF e gli inibitori dell'angiogenesi determina la proliferazione neovascolare nella retinopatia diabetica.4 Il VEGF sta anche inducendo l'espressione della molecola di contatto cellula-cellula (molecola di adesione intracellulare-1, ICM-1) e l'adesione dei leucociti per aiutare la risposta infiammatoria5, come mediatore che distrugge la barriera emato-retinica, influenzando la proteina di stretto giunzioni, creando un microaneurisma e aumentando la permeabilità del capillare, che provoca la fuoriuscita di liquido e l'edema maculare.5,6 Il microanerysm è le prime manifestazioni cliniche, la lesione locale saccular che le cellule perivascolari sporgono nelle aree danneggiate sulla parete capillare. Secondo Stitt AW et al9, il microaneurisma diabetico è un'estrusione non funzionante del sistema vascolare dalla parte profonda del plesso capillare retinico interno.

A volte è scomparso bloccandosi con coaguli di sangue, d'altra parte, si è verificato un nuovo microanerisma nell'altra struttura del letto vascolare.

Attraverso questi cambiamenti, i ricercatori conoscono il decorso di una retinopatia diabetica ed è noto che il tasso di generazione di microaneurismi è associato alla progressione clinicamente significativa dell'edema maculare (CSME) nella retinopatia diabetica non proliferativa da lieve a moderata.10,11 Inoltre, il numero di microanerismi è un importante indicatore prognostico che può stimare la progressione o la regressione della retinopatia diabetica, predicendo se sta migliorando o peggiorando la retinopatia diabetica.12 Kohner e Sleightholm13 descrivono questo concetto per la prima volta nel 1986, la sua associazione con il numero di flussi microvascolari e la gravità della retinopatia diabetica. Negli ultimi anni è stato riportato che la misurazione del numero di microaneurismi e il tasso di turnover associato alla comparsa o alla scomparsa del microaneurisma sono predittori della progressione della retinopatia diabetica e dell'edema maculare.14 Per ritardare la progressione della retinopatia diabetica e migliorare l'edema maculare, la fotocoagulazione laser ha svolto un ruolo importante.15 Sebbene la fotocoagulazione laser abbia avuto un effetto terapeutico nella retinopatia diabetica riducendo la quantità di VEGF nel micraneurisma e degenerando la neovascolarizzazione dopo la terapia laser, c'era un problema che ha molte limitazioni: difetti del campo visivo periferico, cecità notturna, progressione dell'edema maculare ecc., e che la malattia non si cura in tempo utile a causa dei limiti della laserterapia dovuti a cataratta, emorragia vitreale e torbidità. Come metodo alternativo per risolvere queste limitazioni, esiste una terapia anti-VEGF.6 Secondo un risultato di uno studio precedente, l'iniezione intraoculare di Bevacizumab inibisce il verificarsi di neovascolarizzazione bloccando il recettore VEGF.17 Recentemente, diversi studi hanno riportato che quando viene iniettato anti-VEGF intravitreale, l'edema maculare migliora e la neovascolarizzazione viene inibita, riducendo la perdita di neovascolarizzazione.3 In particolare, Leicht SF et al18 hanno riportato il numero di microaneurismi e il tasso di turnover nei pazienti con NPDR (retinopatia diabetica non proliferativa) ai quali è stato iniettato ranibizumab. E il risultato ha mostrato che l'intero numero di microaneurismi e il tasso di turnover sono diminuiti, il che potrebbe significare la regressione della retinopatia diabetica e potrebbe decidere l'effetto terapeutico.

In questo studio, attraverso l'angiografia del fondo oculare con fluoresceina, il numero medio di microaneurismi era significativamente diminuito dopo l'iniezione intravitreale di terapia anti-VEGF (p<0,05). La diminuzione del 35,70±24,79% nel gruppo di trattamento è stata statisticamente superiore al 13,95±38,21% nel gruppo di controllo dell'altro occhio (p<0,05).

Il risultato si trova perché la ridotta concentrazione di VEGF intravitreale inibisce la progressione della retinopatia diabetica, come la proliferazione delle cellule endoteliali e il danno delle cellule endoteliali sui capillari retinici e sulle cellule perivascolari.

Sjølie AK et al.12 hanno riferito che la sovraregolazione del VEGF che si verifica nei microaneurismi provoca la proliferazione delle cellule endoteliali e l'infiammazione e la reazione di versamento, quindi l'anti-VEGF è efficace nella retinopatia diabetica precoce. Ma c'è meno efficacia nella retinopatia diabetica tardiva quando raggiunge il punto di non cambiamento. Anche Kohner EM et al.19 hanno riferito che le lesioni della retinopatia diabetica sono reversibili e potrebbero essere ritardate nella retinopatia diabetica precoce.

Finora, i cambiamenti dei microaneurismi nella retinopatia diabetica tardiva sono incerti, e se ci fosse una scoperta secondo la terapia anti-VEGF, i ricercatori potrebbero ottenere un indizio del marcatore surrogato che rappresenta i risultati del trattamento nella retinopatia diabetica.

Questo studio è stato progettato per trovare la valutazione clinica e il tasso di riduzione attraverso l'angiografia con fluoresceina come strumenti di esame dei microaneurismi per ricercare NPDR con risultati del trattamento DME valutati dai conteggi dei microaneurismi, monitorati tempestivamente con la terapia anti-VEGF.

Obiettivi Valutare gli effetti dell'iniezione intravitreale di Ranibizumab sui cambiamenti microvascolari negli occhi di NPDR da lieve a moderato con DME.

Obiettivo primario:

Per studiare altri endpoint di efficacia tra cui altra acuità visiva, cambiamento anatomico in NPDR da lieve a moderato con DME dopo l'iniezione intravitreale di ranibizumab dal basale fino a 6 mesi dopo il trattamento.

Obiettivi secondari:

Per confrontare i cambiamenti microvascolari valutati dai conteggi dei microaneurismi e i cambiamenti dell'area perifoveale non perfusionale e la sicurezza negli occhi di NPDR da lieve a moderato con DME dopo l'iniezione intravitreale di ranibizumab dal basale fino a 6 mesi dopo il trattamento.

Endpoint primari e secondari:

Punto finale principale:

Per confrontare altre acuità visiva, cambiamenti anatomici dopo l'iniezione intravitreale di ranibizumab dal basale fino a 6 mesi dopo il trattamento.

i) I cambiamenti nella migliore acuità visiva corretta (BCVA) utilizzando il grafico ETDRS. ii) Lo spessore maculare centrale - Diametro del cerchio: 1 mm ETDRS da spectralis OCT; Ingegneria di Heidelberg.

Endpoint secondari:

Per confrontare i cambiamenti microaneurismici e l'area di non perfusione perifoveale e la sicurezza dopo l'iniezione intravitreale di ranibizumab dal basale fino a 6 mesi dopo il trattamento.

i) Il numero totale di microaneurismi per foto del fondo utilizzando il software Retmarker DR (versione 1.0.2).

ii) Il tasso di formazione di microaneurismi: numero di nuove MA rilevate/mese. iii) Il tasso di scomparsa del microaneurisma: numero di MA che si sono risolti/mese. iv) Il turnover dei microaneurismi. v) Area di non perfusione perifoveale in FAG (mm²) utilizzando il software ImageJ (versione 1.52a) mediante immagine FAG.

vi) Parametri di sicurezza: eventi avversi sistemici (IM, CVA, ecc.), eventi avversi oculari (distacco di retina, lacerazione dell'RPE, endoftalmite, uveite, emorragia del vitreo, emorragia subretinica, cataratta, elevazione della PIO, ecc.).

Metodologia:

singolo centro, prospettico, interventistico, un braccio, studio pilota

Valutazione I partecipanti saranno valutati con un esame oculare completo ad ogni visita (misurazione VA, tonometria, esame con lampada a fessura). L'angiografia con fluoresceina (FA) verrà eseguita al basale, a 3 mesi dopo il basale e all'ultima visita (6 mesi dopo il basale), e l'OCT verrà eseguito mensilmente (al basale e 1, 2, 3, 4, 5, 6 mesi dal linea di base).

Le MA e le aree perifoveali non perfuse nelle singole retine sono state valutate a 6 mesi utilizzando la fotografia del fondo oculare e l'imaging FA. Il software Retmarker (versione 1.0.2 di Retmarker Ltd, Coimbra, Portogallo) è stato utilizzato per la misurazione automatica e l'analisi dei cambiamenti nel numero e nell'estensione delle MA sulle fotografie del fondo oculare e per calcolare il numero totale e il turnover delle MA.

L'area perifoveale non perfusa è stata stimata utilizzando l'immagine AF iniziale (da ciascuno dei tre esami) in cui erano chiaramente visualizzate sia l'arco vascolare che l'area non perfusa. Successivamente, il software ImageJ (versione 1.25a 23/04/2018 di ImageJ, USA) è stato utilizzato per ridimensionare ciascuna immagine a 200 µm e per equalizzare il contrasto e la sensibilità di ciascuna immagine nella massima misura possibile, mediante regolazione automatica della luminosità e contrasto. Le immagini grezze rosso-verde-blu (RGB) sono state quindi convertite in immagini a 8 bit, con la soglia impostata per una visualizzazione ottimale dell'area non perfusa. La stessa soglia è stata applicata a tutte le immagini dello stesso paziente.

Analisi dei risultati Gli investigatori confrontano le differenze tra al basale, a 3 mesi ea 6 mesi. Le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando SPSS ver.18.0 (SPSS Inc., Chicago, Il, USA). Il test di Kolmogorov-Smirnov è stato applicato per testare la normalità dei dati del gruppo campione. il test T accoppiato è stato utilizzato per l'analisi statistica comparativa di questi parametri. (BCVA, CRT, numero totale di MA, tasso di formazione di MA, tasso di scomparsa di MA, turnover di MA e area perifoveale non perfusa)