Efeitos do ranibizumabe intravítreo para edema macular com retinopatia diabética não proliferativa

Título do estudo:

Efeitos do Ranibizumab para retardar ou regredir a retinopatia diabética não proliferativa (NPDR) com EMD avaliada por alterações de microaneurisma: um estudo piloto

Justificativa do estudo:

A retinopatia diabética é a principal doença que causa perda adquirida da visão após os 20 anos por causar edema macular diabético e neovascularização. Na geração jovem recente, à medida que a prevalência de diabetes tipo 2 está crescendo, a carga da retinopatia que ameaça a visão está aumentando em tendência.1 Patologicamente, a angiogênese é a principal causa que destrói a estrutura do olho e induz o distúrbio da função visual como VEGF jogando um papel importante no aumento da migração e proliferação de células endoteliais e aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos.2,3 O VEGF é produzido a partir das células endoteliais do tecido retiniano, células perivasculares, células endoteliais pigmentares por hipóxia. E a condição hipóxica dos tecidos intraoculares é um regulador chave da angiogênese intraocular pelo VEGF, o equilíbrio entre o VEGF e os inibidores da angiogênese determina a proliferação neovascular na retinopatia diabética.4 O VEGF também está induzindo a expressão da molécula de contato célula-a-célula (molécula de adesão intracelular-1, ICM-1) e a adesão de leucócitos para ajudar na resposta inflamatória5, como mediador que destrói a barreira hematorretiniana, afetando a proteína de junções, formando um microaneurisma e aumentando a permeabilidade capilar, o que ocasiona o vazamento de líquido e edema macular.5,6 O microanuerisma é a manifestação clínica mais precoce, a lesão local sacular em que células perivasculares se projetam em áreas lesadas na parede capilar. Segundo Stitt AW et al9, o microaneurisma diabético é a extrusão não funcionante do sistema vascular da parte profunda do plexo capilar retiniano interno.

Às vezes desaparece por ser bloqueado com coágulos sanguíneos, por outro lado, ocorre novo microanerisma na outra estrutura do leito vascular.

Por meio dessas alterações, os investigadores conhecem o curso de uma retinopatia diabética e sabe-se que a taxa de geração de microaneurisma está associada à progressão clinicamente significativa do edema macular (CSME) na retinopatia diabética não proliferativa leve a moderada.10,11 Além disso, o número de microanerismas é um importante indicador prognóstico que pode estimar a progressão ou regressão da retinopatia diabética, predizendo a melhora ou piora da retinopatia diabética.12 Kohner e Sleightholm13 descrevem esse conceito pela primeira vez em 1986, sua associação com o número de fluxos microvasculares e a gravidade da retinopatia diabética. Nos últimos anos, foi relatado que medir o número de microaneurismas e a taxa de renovação associada ao aparecimento ou desaparecimento de microaneurismas são preditores na progressão da retinopatia diabética e edema macular.14 Para retardar a progressão da retinopatia diabética e melhorar o edema macular, a fotocoagulação a laser tem sido o papel importante.15 Embora a fotocoagulação a laser tenha tido efeito terapêutico na retinopatia diabética, reduzindo a quantidade de VEGF no microneurisma e degenerando a neovascularização após a terapia a laser, havia um problema que tem muitas limitações - defeitos do campo visual periférico, cegueira noturna, progressão do edema macular etc., e que a doença não se cura a tempo por causa dos limites da terapia a laser devido à catarata, hemorragia vítrea e turbidez. Como método alternativo para resolver essas limitações, existe uma terapia anti-VEGF.6 De acordo com o resultado de um estudo anterior, a injeção intraocular de Bevacizumabe inibe a ocorrência de neovascularização por meio do bloqueio do receptor VEGF.17 Recentemente, vários estudos relataram que, quando injetado anti-VEGF intravítreo, o edema macular é melhorado e a neovascularização é inibida, reduzindo o vazamento de neovascularização.3 Especialmente, Leicht SF et al18 relataram o número de microaneurismas e taxa de renovação em pacientes NPDR (retinopatia diabética não proliferativa) injetados com Ranibizumab. E o resultado mostrou que o número total de microaneurismas e a taxa de renovação estão diminuídos, o que pode significar a regressão da retinopatia diabética e pode decidir o efeito terapêutico.

Neste estudo, por meio da angiografia de fundo de olho com fluoresceína, o número médio de microaneurismas diminuiu significativamente após a injeção intravítrea de terapia anti-VEGF (p<0,05). A diminuição de 35,70±24,79% no grupo de tratamento foi estatisticamente superior a 13,95±38,21% no grupo controle do olho contralateral (p<0,05).

O resultado é encontrado porque a diminuição da concentração de VEGF intravítreo inibe a progressão da retinopatia diabética, como a proliferação de células endoteliais e danos nas células endoteliais nos capilares da retina e nas células perivasculares.

Sjølie AK et al12 relataram que a regulação positiva do VEGF que ocorre em microaneurismas causa proliferação de células endoteliais e inflamação e reação de efusão, de modo que o anti-VEGF é eficaz na retinopatia diabética precoce. Mas há menos eficácia na retinopatia diabética tardia, uma vez que atinge o ponto inalterável. Também Kohner EM et al19 relataram que as lesões da retinopatia diabética são reversíveis e podem ser retardadas na retinopatia diabética precoce.

Até agora, as alterações de microaneurismas na retinopatia diabética tardia são incertas e, se houver um achado de acordo com a terapia anti-VEGF, os investigadores poderão obter uma pista do marcador substituto que representa os resultados do tratamento na retinopatia diabética.

Este estudo foi projetado para encontrar a avaliação clínica e a taxa de redução por meio da angiografia de fluoresceína como ferramentas de exame de microaneurisma para pesquisar NPDR com resultados de tratamento de EMD avaliados por contagens de microaneurismas, monitorados oportunamente com terapia anti-VEGF.

Objetivos Avaliar os efeitos da injeção intravítrea de Ranibizumabe nas alterações microvasculares em olhos com RDNP leve a moderada com EMD.

Objetivo primário:

Investigar outros desfechos de eficácia, incluindo outra acuidade visual, alteração anatômica em NPDR leve a moderada com EMD após injeção intravítrea de Ranibizumabe desde o início até 6 meses após o tratamento.

Objetivos secundários:

Comparar alterações microvasculares avaliadas por contagens de microaneurismas e alterações da área de não perfusão perifoveal e segurança em olhos de RDNP leve a moderada com EMD após injeção intravítrea de Ranibizumabe desde o início até 6 meses após o tratamento.

Endpoints primários e secundários:

Ponto final primário:

Para comparar outras acuidades visuais, alterações anatômicas após injeção intravítrea de Ranibizumabe desde o início até 6 meses após o tratamento.

i) As mudanças na melhor acuidade visual corrigida (BCVA) usando o gráfico ETDRS. ii) A espessura macular central - Diâmetros do círculo: 1 mm ETDRS por Spectralis OCT; Heidelberg Engenharia.

Pontos de extremidade secundários:

Comparar alterações microaneurismáticas e área de não perfusão perifoveal e segurança após injeção intravítrea de Ranibizumabe desde o início até 6 meses após o tratamento.

i) O número total de microaneurismas por foto do fundo de olho usando o software Retmarker DR(versão 1.0.2).

ii) A taxa de formação de microaneurismas: Número de novos MAs detectados/mês. iii) A taxa de desaparecimento do microaneurisma: Número de MAs que resolveram/mês. iv) O turnover do microaneurisma. v) Área de não perfusão perifoveal em FAG (mm²) utilizando o software ImageJ (versão 1.52a) por imagem FAG.

vi) Parâmetros de segurança: Eventos adversos sistêmicos (IM, AVC, etc), Eventos adversos oculares (descolamento de retina, rompimento do EPR, endoftalmite, uveíte, hemorragia vítrea, hemorragia sub-retiniana, catarata, elevação da PIO, etc).

Metodologia:

centro único, prospectivo, intervencionista, um braço, estudo piloto

Avaliação Os participantes serão avaliados com um exame ocular completo em cada visita (medição AV, tonometria, exame de lâmpada de fenda). A angiografia de fluoresceína (AF) será realizada no início, 3 meses após o início e na última visita (6 meses após o início), e a OCT será realizada mensalmente (basal e 1, 2, 3, 4, 5, 6 meses a partir linha de base).

As MAs e áreas perifoveal não perfundidas em retinas individuais foram avaliadas em 6 meses usando fotografia de fundo e imagem de FA. O software Retmarker (versão 1.0.2 da Retmarker Ltd, Coimbra, Portugal) foi usado para medição automática e análise de mudanças no número e extensão de MAs em fotografias de fundo de olho e para calcular o número total e rotatividade de MAs.

A área perifoveal não perfundida foi estimada usando a imagem FA precoce (de cada um dos três exames), na qual tanto o arco vascular quanto a área não perfundida foram claramente visualizados. Posteriormente, o software ImageJ (versão 1.25a 23/04/2018 por ImageJ, EUA) foi utilizado para dimensionar cada imagem para 200 µm e para equalizar o contraste e a sensibilidade de cada imagem ao máximo possível, por auto-ajuste de brilho e contraste. As imagens brutas vermelho-verde-azul (RGB) foram convertidas em imagens de 8 bits, com o limite definido para visualização ideal da área não perfundida. O mesmo limiar foi aplicado a todas as imagens do mesmo paciente.

Análise dos resultados Os investigadores comparam as diferenças entre a linha de base, aos 3 meses e aos 6 meses. As análises estatísticas serão realizadas usando SPSS ver.18.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA). O teste de Kolmogorov-Smirnov foi aplicado para testar a normalidade dos dados do grupo amostral. o teste t pareado foi utilizado para análise estatística comparativa desses parâmetros. (BCVA, CRT, número total de MAs, taxa de formação de MA, taxa de desaparecimento de MA, renovação de MA e área perifoveal não perfundida)