非増殖性糖尿病性網膜症を伴う黄斑浮腫に対するラニビズマブの硝子体内投与の効果

研究のタイトル:

微小動脈瘤の変化によって評価されたDMEによる非増殖性糖尿病性網膜症（NPDR）の遅延または回帰に対するラニビズマブの効果：パイロット研究

研究の根拠:

糖尿病性網膜症は、糖尿病性黄斑浮腫と血管新生により、20歳以降に後天性失明を引き起こす代表的な疾患です。 最近の若い世代では、2型糖尿病の有病率が増加するにつれて、視力を脅かす網膜症の負担が増加傾向にあります.内皮細胞の移動と増殖を促進し、血管の透過性を高める重要な役割を果たします.2,3 VEGFは、低酸素によって網膜組織の内皮細胞、血管周囲細胞、色素内皮細胞から作られます。 また、眼内組織の低酸素状態は、VEGF による眼内血管新生の重要な調節因子であり、VEGF と血管新生阻害剤とのバランスが、糖尿病性網膜症における血管新生の増殖を決定します.4 VEGF はまた、血液網膜関門を破壊するメディエーターとして、細胞間接触分子 (細胞内接着分子-1、ICM-1) の発現と白血球の接着を誘導し、炎症反応を助けます。接合部、微小動脈瘤を作り、毛細血管の透過性を高め、液漏れと黄斑浮腫を引き起こします.5,6 微小動脈瘤は、最も初期の臨床症状であり、血管周囲の細胞が毛細血管壁の損傷領域に突出する嚢状の局所病変です。 Stitt AW ら 9 によると、糖尿病性微小動脈瘤は、内網膜毛細血管叢の深部からの血管系の非機能的な押し出しです。

血栓で塞がれて消失することもありますが、一方でもう一方の血管床構造に新たな微小動脈瘤が発生します。

これらの変化を通じて、研究者は糖尿病性網膜症の経過を知り、微小動脈瘤の発生率は、軽度から中等度の非増殖性糖尿病性網膜症における黄斑浮腫 (CSME) の臨床的に重要な進行と関連していることが知られています.10,11 さらに、微小動脈瘤の数は、糖尿病性網膜症の進行または悪化を予測できる重要な予後指標です.12 Kohner と Sleightholm13 は、1986 年に初めてこの概念を説明し、微小血管の流れの数と糖尿病性網膜症の重症度との関連性を説明しました。 近年、微小動脈瘤の数と、微小動脈瘤の出現または消失に関連するターンオーバー率を測定することが、糖尿病性網膜症および黄斑浮腫の進行の予測因子であることが報告されています.14 糖尿病性網膜症の進行を遅らせ、黄斑浮腫を改善するために、レーザー光凝固は重要な役割を果たしてきました.15 レーザー光凝固は、微小神経瘤のVEGF量を減少させ、レーザー治療後の血管新生を退化させることにより、糖尿病性網膜症に治療効果をもたらしてきましたが、周辺視野欠損、夜盲症、黄斑浮腫の進行など多くの限界を伴う問題がありました。白内障や硝子体出血、濁りによるレーザー治療の限界などで、なかなか治らない病気です。 これらの制限を解決するための代替方法として、抗 VEGF 療法があります.6 以前の研究結果によると、ベバシズマブの眼内注射は VEGF 受容体を遮断することにより血管新生の発生を抑制します.17 最近、硝子体内に抗 VEGF を注射すると、血管新生の漏出が減少することにより、黄斑浮腫が改善され、血管新生が抑制されることがいくつかの研究で報告されています。 特に、Leicht SF ら 18 は、ラニビズマブを注射した NPDR (非増殖性糖尿病性網膜症) 患者の微小動脈瘤の数とターンオーバー率を報告しました。 その結果、微小動脈瘤の総数が減少し、回転率が低下することが示されました。これは、糖尿病性網膜症の退行を意味し、治療効果を決定する可能性があります。

この研究では、フルオレセイン眼底造影法により、抗 VEGF 療法の硝子体内注射後に微小動脈瘤の平均数が有意に減少しました (p<0.05)。 治療群の 35.70±24.79% の減少は、13.95±38.21% よりも統計的に高かった 仲間の目のコントロール グループ (p < 0.05)。

この結果は、硝子体内 VEGF 濃度の低下が、網膜毛細血管および血管周囲細胞の内皮細胞増殖および内皮細胞損傷などの糖尿病性網膜症の進行を阻害するために見出されます。

Sjølie AK ら 12 は、VEGF のアップレギュレーションが発生すると微小動脈瘤が内皮細胞の増殖と炎症および滲出反応を引き起こすことを報告しているため、抗 VEGF は初期の糖尿病性網膜症に有効です。 しかし、後期糖尿病性網膜症では、変化しない点に達すると効果が低くなります. また、Kohner EM ら 19 は、糖尿病性網膜症の病変は可逆的であり、初期の糖尿病性網膜症では遅れる可能性があると報告しています。

これまでのところ、後期糖尿病性網膜症における微小動脈瘤の変化は不明であり、抗 VEGF 療法による所見があれば、研究者は糖尿病性網膜症の治療結果を表す代理マーカーの手がかりを得ることができます。

この研究は、抗 VEGF 療法でタイムリーにモニターされた微小動脈瘤数によって評価された DME 治療結果を使用して NPDR を研究するための微小動脈瘤検査ツールとして、フルオレセイン血管造影による臨床評価と縮小率を見つけるように設計されました。

目的 DME を使用した軽度から中等度の NPDR の眼の微小血管変化に対するラニビズマブの硝子体内注射の効果を評価すること。

第一目的：

ラニビズマブの硝子体内注射後、ベースラインから治療後 6 か月までの DME による軽度から中等度の NPDR の解剖学的変化、その他の視力を含むその他の有効性エンドポイントを調査する。

副次的な目的:

ラニビズマブの硝子体内注射をベースラインから治療後 6 か月まで行った後、軽度から中等度の NPDR の眼の微小動脈瘤数と中心窩周囲の非灌流領域の変化と安全性によって評価された微小血管の変化と DME を比較すること。

一次および二次エンドポイント:

一次エンドポイント:

ラニビズマブ硝子体内注射後のベースラインから治療後6ヶ月までの他の視力、解剖学的変化を比較する。

i) ETDRS チャートを使用した最高矯正視力 (BCVA) の変化。 ii) 中央の黄斑の厚さ - 円の直径: スペクトル OCT による 1 mm ETDRS;ハイデルベルグエンジニアリング.

二次エンドポイント:

ラニビズマブの硝子体内注射後、ベースラインから治療後6か月までの微小動脈瘤の変化と中心窩周囲の非灌流領域と安全性を比較する。

i) Retmarker DR (バージョン 1.0.2) ソフトウェアを使用した眼底写真による微小動脈瘤の総数。

ii) 微小動脈瘤形成率 : 新たに検出された MA の数/月。 iii) 微小動脈瘤消失率 : 解消した MA の数/月。 iv) 微小動脈瘤の代謝回転。 v) FAG 画像による ImageJ ソフトウェア (バージョン 1.52a) を使用した、FAG の中心窩周囲非灌流領域 (mm²)。

vi) 安全性パラメータ: 全身有害事象 (MI、CVA など)、眼の有害事象 (網膜剥離、RPE 断裂、眼内炎、ブドウ膜炎、硝子体出血、網膜下出血、白内障、IOP 上昇など)。

方法論:

シングルセンター、プロスペクティブ、インターベンショナル、ワンアーム、パイロットスタディ

評価 参加者は、訪問ごとに完全な眼科検査（VA測定、眼圧測定、細隙灯検査）で評価されます。 フルオレセイン血管造影（FA）は、ベースライン、ベースラインから3か月後、および最後の来院時（ベースラインから6か月後）に実行され、OCTは毎月実行されます（ベースラインと1、2、3、4、5、6か月後）ベースライン）。

個々の網膜の MA と中心窩周囲の非灌流領域は、眼底写真と FA イメージングを使用して 6 か月で評価されました。 Retmarker（Retmarker Ltd、Coimbra、Portugalによるバージョン1.0.2）ソフトウェアを使用して、眼底写真上のMAの数と範囲の変化を自動測定および分析し、MAの総数と回転率を計算しました。

中心窩周囲の非灌流領域は、血管弓と非灌流領域の両方が明確に視覚化された (3 つの検査のそれぞれからの) 初期の FA 画像を使用して推定されました。 その後、ImageJ ソフトウェア (バージョン 1.25a 23/04/2018、ImageJ、米国) を使用して、各画像を 200 μm にスケーリングし、明るさの自動調整により、各画像のコントラストと感度を可能な限り均等化しました。とコントラスト。 次に、生の赤緑青 (RGB) 画像を 8 ビット画像に変換し、非灌流領域を最適に視覚化するためのしきい値を設定しました。 同じ患者のすべての画像に同じしきい値が適用されました。

結果の分析 研究者は、ベースライン、3 か月、および 6 か月の違いを比較します。 ＳＰＳＳ ｖｅｒ．１８．０（ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．、シカゴ、イリノイ州、米国）を使用して統計分析を実施する。 Kolmogorov-Smirnov 検定を適用して、サンプル グループ データの正規性を検定しました。 これらのパラメーターの比較統計分析には、対応のある T 検定が使用されました。 (BCVA、CRT、MA総数、MA形成率、MA消失率、MAターンオーバー、中心窩非灌流面積)