Эффекты интравитреального введения ранибизумаба при макулярном отеке при непролиферативной диабетической ретинопатии

Название исследования:

Влияние ранибизумаба на задержку или регресс непролиферативной диабетической ретинопатии (НПДР) с ДМО, оцениваемое по изменениям микроаневризм: пилотное исследование

Обоснование исследования:

Диабетическая ретинопатия является ведущим заболеванием, которое вызывает приобретенную потерю зрения после 20 лет, вызывая диабетический макулярный отек и неоваскуляризацию. В молодом поколении последних лет по мере роста распространенности диабета 2 типа бремя ретинопатии, угрожающей зрению, имеет тенденцию к увеличению.1 Патологически ангиогенез является основной причиной, разрушающей структуру глаза и индуцирующей нарушение зрительной функции по мере того, как VEGF играет роль. важную роль в увеличении миграции и пролиферации эндотелиальных клеток и повышении проницаемости кровеносных сосудов.2,3 VEGF образуется из эндотелиальных клеток ткани сетчатки, периваскулярных клеток, пигментных эндотелиальных клеток при гипоксии. А гипоксическое состояние внутриглазных тканей является ключевым регулятором внутриглазного ангиогенеза с помощью VEGF, баланс между VEGF и ингибиторами ангиогенеза определяет неоваскулярную пролиферацию при диабетической ретинопатии.4 VEGF также индуцирует экспрессию молекулы межклеточного контакта (молекула внутриклеточной адгезии-1, ICM-1) и адгезию лейкоцитов, помогая воспалительному ответу5, в качестве медиатора, разрушающего гематоэнцефалический барьер, воздействуя на белок плотной ткани. соединения, образуя микроаневризму и увеличивая проницаемость капилляра, что вызывает подтекание жидкости и отек желтого пятна.5,6 Микроаневризмы — наиболее ранние клинические проявления, мешотчатое локальное поражение, представляющее собой выпячивание периваскулярных клеток в местах повреждения на стенке капилляра. Согласно Stitt AW et al9, диабетическая микроаневризма представляет собой нефункционирующее выпячивание сосудистой системы из глубокой части внутреннего капиллярного сплетения сетчатки.

Иногда она исчезает за счет закупорки тромбами, с другой стороны, возникает новая микроанеризма в других структурах сосудистого русла.

Благодаря этим изменениям исследователи узнают течение диабетической ретинопатии, и известно, что скорость образования микроаневризм связана с клинически значимым прогрессированием макулярного отека (CSME) при непролиферативной диабетической ретинопатии легкой и средней степени тяжести.10,11 Кроме того, количество микроанеризм является важным прогностическим показателем, который может оценить прогрессирование или регресс диабетической ретинопатии, а также предсказать улучшение или ухудшение течения диабетической ретинопатии.12 Kohner и Sleightholm13 впервые описали эту концепцию в 1986 г., ее связь с числом микрососудистых кровотоков и тяжестью диабетической ретинопатии. В последние годы сообщалось, что измерение количества микроаневризм и скорость оборота, связанная с появлением или исчезновением микроаневризм, являются предикторами прогрессирования диабетической ретинопатии и макулярного отека.14 Важную роль в замедлении прогрессирования диабетической ретинопатии и уменьшении макулярного отека сыграла лазерная фотокоагуляция.15 Хотя лазерная фотокоагуляция имела лечебный эффект при диабетической ретинопатии за счет снижения количества VEGF в микраневризме и дегенерации неоваскуляризации после лазерной терапии, существовала проблема, имеющая множество ограничений - дефекты периферического поля зрения, куриная слепота, прогрессирование макулярного отека. и т.д., и что болезнь не лечится своевременно из-за ограниченности лазерной терапии из-за катаракты, кровоизлияний в стекловидное тело и помутнений. В качестве альтернативного метода преодоления этих ограничений существует терапия анти-VEGF.6 Согласно результатам предыдущего исследования, внутриглазная инъекция бевацизумаба ингибирует возникновение неоваскуляризации путем блокирования рецептора VEGF.17 Недавно в нескольких исследованиях сообщалось, что при интравитреальном введении анти-VEGF уменьшается отек желтого пятна и ингибируется неоваскуляризация за счет уменьшения утечки неоваскуляризации.3 В частности, Leicht SF и соавт.18 сообщили о количестве микроаневризм и скорости оборота у пациентов с НПДР (непролиферативной диабетической ретинопатией), которым вводили ранибизумаб. И результат показал, что общее количество микроаневризм и скорость оборота уменьшились, что может означать регресс диабетической ретинопатии и может определять терапевтический эффект.

В этом исследовании с помощью флуоресцентной ангиографии глазного дна среднее количество микроаневризм значительно уменьшилось после интравитреальной инъекции анти-VEGF-терапии (p<0,05). Снижение на 35,70±24,79% в группе лечения было статистически выше, чем на 13,95±38,21%. в контрольной группе парного глаза (р<0,05).

Результат достигается за счет того, что сниженная концентрация интравитреального VEGF ингибирует прогрессирование диабетической ретинопатии, такое как пролиферация эндотелиальных клеток и повреждение эндотелиальных клеток капилляров сетчатки и периваскулярных клеток.

Sjølie AK et al12 сообщили, что активация VEGF, возникающая при микроаневризмах, вызывает пролиферацию эндотелиальных клеток и реакцию воспаления и выпота, поэтому анти-VEGF эффективен при ранней диабетической ретинопатии. Но при поздней диабетической ретинопатии эффективность ниже, поскольку она достигает точки неизменности. Также Kohner EM и соавт.19 сообщили, что поражения диабетической ретинопатии обратимы и могут быть отсрочены при ранней диабетической ретинопатии.

До сих пор изменения микроаневризм при поздней диабетической ретинопатии неясны, и если бы были обнаружены результаты анти-VEGF-терапии, исследователи могли бы получить подсказку о суррогатном маркере, который представляет результаты лечения диабетической ретинопатии.

Это исследование было разработано, чтобы найти клиническую оценку и скорость уменьшения с помощью флуоресцентной ангиографии в качестве инструментов исследования микроаневризм для исследования результатов лечения NPDR с DME, оцениваемых по количеству микроаневризм, своевременно контролируемых с помощью анти-VEGF терапии.

Цели. Оценить влияние интравитреального введения ранибизумаба на микрососудистые изменения в глазах при НПДР легкой и средней степени тяжести с ДМО.

Основная цель:

Исследовать другие конечные точки эффективности, включая другую остроту зрения, анатомические изменения NPDR от легкой до умеренной степени тяжести с ДМО после интравитреальной инъекции ранибизумаба от исходного уровня в течение 6 месяцев после лечения.

Второстепенные цели:

Сравнить микрососудистые изменения, оцениваемые по количеству микроаневризм и изменениям перифовеальной неперфузионной зоны, и безопасности в глазах с НПДР легкой и средней степени тяжести с ДМО после интравитреальной инъекции ранибизумаба от исходного уровня до 6 месяцев после лечения.

Первичные и вторичные конечные точки:

Первичная конечная точка:

Для сравнения других остроты зрения, анатомических изменений после интравитреального введения ранибизумаба от исходного уровня до 6 месяцев после лечения.

i) Изменения остроты зрения с коррекцией (BCVA) с использованием таблицы ETDRS. ii) Центральная толщина макулы - диаметры окружности: 1 мм ETDRS по спектральной ОКТ; Гейдельберг Инжиниринг.

Вторичные конечные точки:

Сравнить микроаневризматические изменения и перифовеальную неперфузионную зону и безопасность после интравитреального введения ранибизумаба от исходного уровня через 6 месяцев после лечения.

и) Общее количество микроаневризм по фотографии глазного дна с использованием программного обеспечения Retmarker DR (версия 1.0.2).

ii) Скорость образования микроаневризм: количество новых обнаруженных MA/месяц. iii) Скорость исчезновения микроаневризм: количество разрешенных МА в месяц. iv) оборот микроаневризмы. v) Перифовеальная неперфузионная область в FAG (мм²) с использованием программного обеспечения ImageJ (версия 1.52a) по изображению FAG.

vi) Параметры безопасности: системные нежелательные явления (ИМ, сердечно-сосудистые заболевания и т. д.), глазные нежелательные явления (отслойка сетчатки, разрыв РПЭ, эндофтальмит, увеит, кровоизлияние в стекловидное тело, субретинальное кровоизлияние, катаракта, повышение ВГД и т. д.).

Методология:

одноцентровое, проспективное, интервенционное, одна группа, пилотное исследование

Оценка Участники будут оцениваться путем полного осмотра глаз при каждом посещении (измерение остроты зрения, тонометрия, осмотр с помощью щелевой лампы). Флуоресцентная ангиография (ФА) будет проводиться на исходном уровне, через 3 месяца после исходного уровня и при последнем посещении (через 6 месяцев после исходного уровня), а ОКТ будет проводиться ежемесячно (исходный уровень и через 1, 2, 3, 4, 5, 6 месяцев от начала исследования). базовый уровень).

ОА и перифовеальные неперфузируемые области в отдельных сетчатках оценивались через 6 месяцев с использованием фотографии глазного дна и визуализации ФА. Программное обеспечение Retmarker (версия 1.0.2 от Retmarker Ltd, Коимбра, Португалия) использовалось для автоматического измерения и анализа изменений количества и протяженности МА на фотографиях глазного дна, а также для расчета общего количества и оборота МА.

Перифовеальную неперфузируемую область оценивали по раннему FA-изображению (от каждого из трех исследований), на котором четко визуализировались как сосудистая дуга, так и неперфузируемая область. В последующем использовалась программа ImageJ (версия 1.25a от 23.04.2018 г., ImageJ, США) для масштабирования каждого изображения до 200 мкм и для максимально возможного выравнивания контрастности и чувствительности каждого изображения путем автоматической регулировки яркости. и контраст. Затем необработанные красно-зелено-синие (RGB) изображения были преобразованы в 8-битные изображения с установленным порогом для оптимальной визуализации неперфузируемой области. Один и тот же порог применялся ко всем изображениям одного и того же пациента.

Анализ результатов Исследователи сравнивают различия между исходным уровнем, через 3 месяца и через 6 месяцев. Статистический анализ будет проводиться с использованием SPSS версии 18.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Критерий Колмогорова-Смирнова был применен для проверки нормальности данных группы выборки. для сравнительного статистического анализа этих параметров использовали парный Т-критерий. (BCVA, CRT, общее количество MA, скорость образования MA, скорость исчезновения MA, оборот MA и перифовеальная неперфузионная область)