Účinky intravitreálního ranibizumabu na makulární edém s neproliferativní diabetickou retinopatií

Název studia:

Účinky ranibizumabu na zpoždění nebo regresi neproliferativní diabetické retinopatie (NPDR) s DME hodnocené změnami mikroaneuryzmat: Pilotní studie

Zdůvodnění studie:

Diabetická retinopatie je hlavní onemocnění, které způsobuje získanou ztrátu zraku po 20 letech tím, že způsobuje diabetický makulární edém a neovaskularizaci. V současné mladé generaci, jak roste prevalence diabetu 2. typu, roste trend retinopatie ohrožující zrak.1 Patologicky je angiogeneze hlavní příčinou, která ničí strukturu oka a vyvolává poruchu zrakových funkcí, protože hraje VEGF důležitou roli ve zvýšení migrace a proliferace endoteliálních buněk a zvýšení permeability krevních cév.2,3 VEGF se vyrábí z endoteliálních buněk tkáně sítnice, perivaskulárních buněk, pigmentových endoteliálních buněk hypoxií. A hypoxický stav nitroočních tkání je klíčovým regulátorem nitrooční angiogeneze prostřednictvím VEGF, rovnováha mezi VEGF a inhibitory angiogeneze určuje neovaskulární proliferaci u diabetické retinopatie.4 VEGF také indukuje expresi kontaktní molekuly mezi buňkami (intracelulární adhezní molekula-1, ICM-1) a adhezi leukocytů, které napomáhají zánětlivé odpovědi5, jako mediátor, který ničí krevní retinální bariéru a ovlivňuje protein těsné spojení, vytvoření mikroaneuryzmatu a zvýšení permeability kapiláry, což způsobuje únik tekutiny a makulární edém.5,6 Mikroanueryzma je nejčasnější klinický projev, vakovité lokální léze, kdy perivaskulární buňky vyčnívají v poškozených oblastech na stěně kapilár. Podle Stitta AW et al9 je diabetické mikroaneuryzma nefunkční extruze cévního systému z hluboké části vnitřního kapilárního plexu sítnice.

Někdy vymizí blokádou krevními sraženinami, na druhé straně vzniká nové mikroanerysma v jiné struktuře cévního řečiště.

Prostřednictvím těchto změn vědci znají průběh diabetické retinopatie a je známo, že rychlost tvorby mikroaneuryzmat je spojena s klinicky významnou progresí makulárního edému (CSME) u mírné až středně těžké neproliferativní diabetické retinopatie.10,11 Kromě toho je počet mikroaneryzmat důležitým prognostickým ukazatelem, který může odhadnout progresi nebo regresi diabetické retinopatie jako předpověď, zda se u diabetické retinopatie zlepší nebo zhorší.12 Kohner a Sleightholm13 popisují tento koncept poprvé v roce 1986, jeho souvislost s počtem mikrovaskulárních průtoků a závažností diabetické retinopatie. V posledních letech se uvádí, že měření počtu mikroaneuryzmat a rychlosti obratu spojeného s výskytem nebo vymizením mikroaneuryzmat jsou prediktorem progrese diabetické retinopatie a makulárního edému.14 Pro oddálení progrese diabetické retinopatie a pro zlepšení makulárního edému hraje důležitou roli laserová fotokoagulace.15 Přestože laserová fotokoagulace měla léčebný efekt u diabetické retinopatie snížením množství VEGF v mikraneuryzmatu a degenerací neovaskularizace po laserové terapii, vyskytl se problém, který má řadu omezení - periferní defekty zorného pole, šeroslepota, progrese makulárního edému atd., a že se nemoc neléčí včas kvůli limitům laserové terapie v důsledku katarakty, krvácení do sklivce a zákalu. Jako alternativní metoda k vyřešení těchto omezení existuje léčba anti-VEGF.6 Podle výsledků předchozí studie inhibuje intraokulární injekce bevacizumabu vznik neovaskularizace blokováním receptoru VEGF. V poslední době bylo hlášeno několik studií, že když je injikováno intravitreální anti-VEGF, makulární edém se zlepšuje a neovaskularizace je inhibována snížením úniku neovaskularizace.3 Zejména Leicht SF et al18 uvedli počet mikroaneuryzmat a rychlost obratu u pacientů s NPDR (neproliferativní diabetická retinopatie), kterým byl injekčně podáván ranibizumab. A výsledek ukázal, že celý počet mikroaneuryzmat a rychlost obratu jsou sníženy, což by mohlo znamenat ústup diabetické retinopatie a mohlo by to rozhodnout o terapeutickém efektu.

V této studii, prostřednictvím fluoresceinové angiografie fundu, byl průměrný počet mikroaneuryzmat významně snížen po intravitreální injekci anti-VEGF terapie (p<0,05). Pokles o 35,70±24,79 % v léčené skupině byl statisticky vyšší než 13,95±38,21 % v kontrolní skupině druhého oka (p<0,05).

Výsledek byl nalezen, protože snížená koncentrace intravitreálního VEGF inhibuje progresi diabetické retinopatie, jako je proliferace endoteliálních buněk a poškození endoteliálních buněk na retinálních kapilárních a perivaskulárních buňkách.

Sjølie AK et al12 uvádí, že up-regulace mikroaneuryzmat vyskytujících se VEGF způsobuje proliferaci endoteliálních buněk a zánětlivou a efuzní reakci, takže anti-VEGF je účinný u časné diabetické retinopatie. Ale u pozdní diabetické retinopatie je menší účinnost, protože dosahuje neměnného bodu. Také Kohner EM et al19 uvádí, že léze diabetické retinopatie jsou reverzibilní a mohly by být zpožděny v časné diabetické retinopatii.

Změny mikroaneuryzmat u pozdní diabetické retinopatie jsou zatím nejisté a pokud by došlo k nálezu podle anti-VEGF terapie, mohli by badatelé získat klíč k náhradnímu markeru, který představuje výsledky léčby diabetické retinopatie.

Tato studie byla navržena tak, aby nalezla klinické hodnocení a míru snížení pomocí fluoresceinové angiografie jako nástroje pro vyšetření mikroaneuryzmat pro výzkum NPDR s výsledky léčby DME hodnocenými počtem mikroaneuryzmat, včas monitorovaných pomocí anti-VEGF terapie.

Cíle Vyhodnotit účinky intravitreální injekce ranibizumabu na mikrovaskulární změny v očích mírné až středně těžké NPDR s DME.

Primární cíl:

Prozkoumat další cílové parametry účinnosti včetně jiné zrakové ostrosti, anatomické změny mírné až střední NPDR s DME po intravitreální injekci ranibizumabu od výchozího stavu do 6 měsíců po léčbě.

Sekundární cíle:

Porovnat mikrovaskulární změny hodnocené počtem mikroaneuryzmat a změnami perifoveální neperfuzní oblasti a bezpečnost v očích mírné až středně těžké NPDR s DME po intravitreální injekci ranibizumabu od výchozí hodnoty do 6 měsíců po léčbě.

Primární a sekundární koncové body:

Primární koncový bod:

Pro srovnání jiné zrakové ostrosti, anatomických změn po intravitreální injekci ranibizumabu od výchozí hodnoty do 6 měsíců po léčbě.

i) Změny v nejlépe korigované zrakové ostrosti (BCVA) pomocí ETDRS tabulky. ii) Centrální tloušťka makuly - Průměr kruhu: 1 mm ETDRS podle spectralis OCT; Heidelberg Engineering.

Sekundární koncové body:

Porovnat mikroaneuryzmatické změny a perifoveální neperfuzní oblast a bezpečnost po intravitreální injekci ranibizumabu od výchozí hodnoty do 6 měsíců po léčbě.

i) Celkový počet mikroaneuryzmat podle fotografie fundu pomocí softwaru Retmarker DR (verze 1.0.2).

ii) Rychlost tvorby mikroaneuryzmat: Počet nových detekovaných MA za měsíc. iii) Míra vymizení mikroaneuryzmat: Počet MA, které se vyřešily/měsíc. iv) Obrat mikroaneuryzmatu. v) Perifoveální neperfuzní oblast ve FAG (mm²) pomocí softwaru ImageJ (verze 1.52a) pomocí snímku FAG.

vi) Bezpečnostní parametry: Systémové nežádoucí příhody (IM, CVA, atd.), Oční nežádoucí příhody (odchlípení sítnice, trhlina RPE, endoftalmitida, uveitida, krvácení do sklivce, subretinální krvácení, katarakta, zvýšení NOT, atd.).

Metodologie:

jediné centrum, prospektivní, intervenční, jednoramenná, pilotní studie

Hodnocení Účastníci budou při každé návštěvě hodnoceni úplným očním vyšetřením (měření VA, tonometrie, vyšetření štěrbinovou lampou). Fluoresceinová angiografie (FA) bude provedena na začátku, 3 měsíce po výchozím stavu a při poslední návštěvě (6 měsíců po výchozím stavu) a OCT se bude provádět měsíčně (výchozí stav a 1, 2, 3, 4, 5, 6 měsíců od základní linie).

MA a perifoveální neperfundované oblasti na jednotlivých sítnicích byly hodnoceny po 6 měsících pomocí fotografie fundu a FA zobrazení. Software Retmarker (verze 1.0.2 od Retmarker Ltd, Coimbra, Portugalsko) byl použit pro automatické měření a analýzu změn v počtu a rozsahu MA na fotografiích očního pozadí a pro výpočet celkového počtu a obratu MA.

Perifoveální neperfundovaná oblast byla odhadnuta pomocí časného obrazu FA (z každého ze tří vyšetření), ve kterém byly jasně vizualizovány jak cévní oblouk, tak neperfundovaná oblast. Následně byl použit software ImageJ (verze 1.25a 23/04/2018 od ImageJ, USA) pro zmenšení každého obrázku na 200 µm a pro vyrovnání kontrastu a citlivosti každého obrázku na maximální možnou míru pomocí automatického nastavení jasu. a kontrast. Surové obrázky červeno-zeleno-modré (RGB) byly poté převedeny na 8bitové obrázky s prahem nastaveným pro optimální vizualizaci neperfundované oblasti. Stejný práh byl aplikován na všechny snímky stejného pacienta.

Analýza výsledků Výzkumníci porovnávají rozdíly mezi výchozí hodnotou, po 3 měsících a po 6 měsících. Statistické analýzy budou provedeny pomocí SPSS ver. 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Kolmogorov-Smirnovův test byl použit k testování normality dat výběrové skupiny. párový T-test byl použit pro srovnávací statistickou analýzu těchto parametrů. (BCVA, CRT, celkový počet MA, míra tvorby MA, míra vymizení MA, obrat MA a perifoveální neperfundovaná oblast)