Efectos del ranibizumab intravítreo para el edema macular con retinopatía diabética no proliferativa

Título del estudio:

Efectos de ranibizumab para retrasar o hacer retroceder la retinopatía diabética no proliferativa (NPDR) con EMD evaluados por cambios en microaneurismas: un estudio piloto

Justificación del estudio:

La retinopatía diabética es la principal enfermedad que provoca la pérdida de visión adquirida después de los 20 años por formación de edema macular diabético y neovascularización. En la generación joven reciente, a medida que aumenta la prevalencia de la diabetes tipo 2, la carga de la retinopatía que amenaza la vista aumenta según la tendencia.1 Patológicamente, la angiogénesis es una causa principal que destruye la estructura del ojo e induce el trastorno de la función visual como VEGF jugando un papel importante en el aumento de la migración y proliferación de células endoteliales y el aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos.2,3 VEGF está hecho de las células endoteliales del tejido retiniano, células perivasculares, células endoteliales pigmentarias por hipoxia. Y la condición hipóxica de los tejidos intraoculares es un regulador clave de la angiogénesis intraocular por VEGF, el equilibrio entre VEGF y los inhibidores de la angiogénesis determina la proliferación neovascular en la retinopatía diabética.4 VEGF también está induciendo la expresión de la molécula de contacto célula a célula (molécula de adhesión intracelular-1, ICM-1) y la adhesión de leucocitos para ayudar a la respuesta inflamatoria5, como mediador que destruye la barrera hematorretiniana, afectando la proteína de uniones, formándose un microaneurisma y aumentando la permeabilidad de los capilares, lo que provoca la fuga de líquido y el edema macular.5,6 El microaneurisma es la manifestación clínica más temprana, la lesión local sacular en la que las células perivasculares sobresalen en las áreas dañadas de la pared capilar. Según Stitt AW et al9, el microaneurisma diabético es la extrusión no funcional del sistema vascular desde la parte profunda del plexo capilar retiniano interno.

A veces desaparece al bloquearse con coágulos de sangre, por otro lado, se produce un nuevo microanerisma en la otra estructura del lecho vascular.

A través de estos cambios, los investigadores conocen el curso de una retinopatía diabética y se sabe que la tasa de generación de microaneurismas está asociada con la progresión clínicamente significativa del edema macular (CSME) en la retinopatía diabética no proliferativa de leve a moderada.10,11 Además, el número de microanerismas es un importante indicador pronóstico que puede estimar la progresión o regresión de la retinopatía diabética, al igual que predecir si mejora o empeora la retinopatía diabética.12 Kohner y Sleightholm13 describen este concepto por primera vez en 1986, su asociación con el número de flujo microvascular y la gravedad de la retinopatía diabética. En los últimos años se reporta que la medición del número de microaneurismas y la tasa de recambio asociada a la aparición o desaparición de microaneurismas, son predictores en progresión de retinopatía diabética y edema macular14. Para retrasar la progresión de la retinopatía diabética y mejorar el edema macular, la fotocoagulación con láser ha tenido un papel importante.15 Aunque la fotocoagulación con láser ha tenido un efecto de tratamiento en la retinopatía diabética al reducir la cantidad de VEGF en el microneurisma y al degenerar la neovascularización después de la terapia con láser, existía un problema que tiene muchas limitaciones: defectos del campo visual periférico, ceguera nocturna, progresión del edema macular. etc., y que la enfermedad no cura a tiempo por limitaciones de la terapia con láser por catarata, hemorragia vítrea y turbidez. Como método alternativo para solucionar estas limitaciones, existe una terapia anti-VEGF6. Según el resultado de un estudio anterior, la inyección intraocular de Bevacizumab inhibe la neovascularización al bloquear el receptor VEGF .17 Recientemente, varios estudios han reportado que cuando se inyecta anti-VEGF intravítreo, se mejora el edema macular y se inhibe la neovascularización, al reducir la fuga de neovascularización.3 Especialmente, Leicht SF et al18 informaron el número de microaneurismas y la tasa de rotación en pacientes con NPDR (retinopatía diabética no proliferativa) inyectados con ranibizumab. Y el resultado mostró que el número total de microaneurismas y la tasa de rotación disminuyeron, lo que podría significar la regresión de la retinopatía diabética y podría decidir el efecto terapéutico.

En este estudio, a través de la angiografía de fondo de ojo con fluoresceína, el número promedio de microaneurismas se redujo significativamente después de la inyección intravítrea de la terapia anti-VEGF (p<0,05). La disminución de 35,70±24,79% en el grupo de tratamiento fue estadísticamente superior a 13,95±38,21% en el grupo control del otro ojo (p<0,05).

El resultado se encuentra porque la disminución de la concentración de VEGF intravítreo inhibe la progresión de la retinopatía diabética, como la proliferación de células endoteliales y el daño de las células endoteliales en las células perivasculares y capilares de la retina.

Sjølie AK et al12 informaron que la regulación positiva de VEGF que produce microaneurismas provoca la proliferación de células endoteliales y la reacción de inflamación y efusión, por lo que el anti-VEGF es efectivo en la retinopatía diabética temprana. Pero hay menos efectividad en la retinopatía diabética tardía a medida que alcanza el punto de no cambio. También Kohner EM et al19 informaron que las lesiones de la retinopatía diabética son reversibles y podrían retrasarse en la retinopatía diabética temprana.

Hasta el momento, los cambios de los microaneurismas en la retinopatía diabética tardía son inciertos, y si hubiera un hallazgo de acuerdo con la terapia anti-VEGF, los investigadores podrían obtener una pista del marcador sustituto que representa los resultados del tratamiento en la retinopatía diabética.

Este estudio fue diseñado para encontrar la evaluación clínica y la tasa de reducción a través de la angiografía con fluoresceína como herramientas de examen de microaneurismas para investigar la NPDR con resultados de tratamiento de DME evaluados por recuentos de microaneurismas, monitoreados oportunamente con terapia anti-VEGF.

Objetivos Evaluar los efectos de la inyección intravítrea de Ranibizumab sobre los cambios microvasculares en ojos con NPDR de leve a moderada con EMD.

Objetivo primario:

Investigar otros criterios de valoración de la eficacia, incluida otra agudeza visual, cambios anatómicos en la NPDR de leve a moderada con EMD después de la inyección intravítrea de ranibizumab desde el inicio hasta los 6 meses posteriores al tratamiento.

Objetivos secundarios:

Comparar los cambios microvasculares evaluados mediante el recuento de microaneurismas y los cambios en el área de no perfusión perifoveal y la seguridad en ojos con NPDR de leve a moderada con EMD después de la inyección intravítrea de ranibizumab desde el inicio hasta los 6 meses posteriores al tratamiento.

Criterios de valoración primarios y secundarios:

Variable principal:

Comparar otros cambios anatómicos y de agudeza visual después de la inyección intravítrea de ranibizumab desde el inicio hasta 6 meses después del tratamiento.

i) Los cambios en la mejor agudeza visual corregida (BCVA) utilizando el gráfico ETDRS. ii) El grosor macular central - Diámetros del círculo: 1 mm ETDRS por spectralis OCT; Ingeniería de Heidelberg.

Puntos finales secundarios:

Comparar los cambios microaneurismáticos y el área de no perfusión perifoveal y la seguridad después de la inyección intravítrea de ranibizumab desde el inicio hasta los 6 meses posteriores al tratamiento.

i) El número total de microaneurismas por foto de fondo de ojo utilizando el software Retmarker DR (versión 1.0.2).

ii) Tasa de formación de microaneurismas: número de nuevos AM detectados/mes. iii) La tasa de desaparición de microaneurismas: Número de AM que se resolvieron/mes. iv) El recambio del microaneurisma. v) Área de no perfusión perifoveal en FAG (mm²) utilizando el software ImageJ (versión 1.52a) por imagen FAG.

vi) Parámetros de seguridad: Eventos adversos sistémicos (IM, CVA, etc), Eventos adversos oculares (desprendimiento de retina, desgarro del EPR, endoftalmitis, uveítis, hemorragia vítrea, hemorragia subretiniana, catarata, elevación de la PIO, etc).

Metodología:

estudio piloto de un solo centro, prospectivo, intervencionista, de un brazo

Evaluación Los participantes serán evaluados con un examen ocular completo en cada visita (medición de AV, tonometría, examen con lámpara de hendidura). La angiografía con fluoresceína (AF) se realizará al inicio, a los 3 meses después del inicio y en la última visita (6 meses después del inicio), y la OCT se realizará mensualmente (al inicio y 1, 2, 3, 4, 5, 6 meses desde base).

Las MA y las áreas perifoveales no perfundidas en las retinas individuales se evaluaron a los 6 meses mediante fotografía de fondo de ojo y FA. Se utilizó el software Retmarker (versión 1.0.2 de Retmarker Ltd, Coimbra, Portugal) para la medición y el análisis automáticos de los cambios en el número y la extensión de las MA en las fotografías de fondo de ojo y para calcular el número total y la rotación de las MA.

El área no perfundida perifoveal se estimó utilizando la imagen AF temprana (de cada uno de los tres exámenes) en la que se visualizaban claramente tanto el arco vascular como el área no perfundida. Posteriormente, se utilizó el software ImageJ (versión 1.25a 23/04/2018 por ImageJ, EE. UU.) para escalar cada imagen a 200 µm y para igualar el contraste y la sensibilidad de cada imagen al máximo posible, mediante el ajuste automático del brillo. y contraste Las imágenes crudas rojo-verde-azul (RGB) luego se convirtieron en imágenes de 8 bits, con el umbral establecido para una visualización óptima del área no perfundida. Se aplicó el mismo umbral a todas las imágenes del mismo paciente.

Análisis de resultados Los investigadores comparan las diferencias entre el inicio, los 3 meses y los 6 meses. Los análisis estadísticos se realizarán utilizando SPSS ver.18.0 (SPSS Inc., Chicago, Il, EE. UU.). Se aplicó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para probar la normalidad de los datos del grupo de muestra. la prueba T pareada se utilizó para el análisis estadístico comparativo de estos parámetros. (BCVA, CRT, número total de AM, tasa de formación de AM, tasa de desaparición de AM, recambio de AM y área perifoveal no perfundida)