Intravitreaalisen ranibizumabin vaikutukset makulaturvotukseen, johon liittyy ei-proliferatiivista diabeettista retinopatiaa

Tutkimuksen nimi:

Ranibitsumabin vaikutukset ei-proliferatiivisen diabeettisen retinopatian (NPDR) viivästymiseen tai regressioon DME:n kanssa arvioituna mikroaneurysman muutoksilla: pilottitutkimus

Tutkimuksen perustelut:

Diabeettinen retinopatia on johtava sairaus, joka aiheuttaa hankittua näönmenetystä 20 vuoden jälkeen aiheuttamalla diabeettista makulaturvotusta ja uudissuonittumista. Viimeaikaisella nuorella sukupolvella tyypin 2 diabeteksen esiintyvyyden kasvaessa näköä uhkaavan retinopatian taakka kasvaa trendissä.1 Patologisesti angiogeneesi on tärkein syy, joka tuhoaa silmän rakennetta ja indusoi näkötoiminnan häiriötä VEGF:n leikkiessä. tärkeä rooli endoteelisolujen migraation ja lisääntymisen lisäämisessä sekä verisuonten läpäisevyyden lisäämisessä.2,3 VEGF valmistetaan verkkokalvon kudoksen endoteelisoluista, perivaskulaarisista soluista ja pigmentin endoteelisoluista hypoksian vaikutuksesta. Ja silmänsisäisten kudosten hypoksinen tila on VEGF:n aiheuttaman silmänsisäisen angiogeneesin avainsäätelijä, VEGF:n ja angiogeneesin estäjien välinen tasapaino määrää neovaskulaarisen proliferaation diabeettisessa retinopatiassa.4 VEGF indusoi myös solujen välisen kontaktimolekyylin (intrasellulaarinen adheesiomolekyyli-1, ICM-1) ilmentymistä ja leukosyyttien adheesiota tulehdusvasteen edistämiseksi5 välittäjänä, joka tuhoaa verkkokalvoesteen ja vaikuttaa tiiviin proteiiniin. risteyksiä, muodostaen mikroaneurysman ja lisäämällä kapillaarin läpäisevyyttä, mikä aiheuttaa nesteen vuotamisen ja makulan turvotuksen.5,6 Mikroanuerysma on varhaisimmat kliiniset ilmenemismuodot, pussimainen paikallinen vaurio, jonka perivaskulaariset solut ulkonevat vaurioituneilla alueilla kapillaarin seinämässä. Stitt AW et al9:n mukaan diabeettinen mikroaneurysma on verisuonijärjestelmän toimimaton ekstruusio verkkokalvon kapillaaripunoksen syvästä osasta.

Joskus se katoaa tukkeutumalla veritulpilla, toisaalta toisessa verisuonikerroksen rakenteessa syntyy uutta mikroanerysmaa.

Näiden muutosten ansiosta tutkijat tietävät diabeettisen retinopatian kulun ja tiedetään, että mikroaneurysman muodostumisnopeus liittyy kliinisesti merkittävään makulaturvotuksen (CSME) etenemiseen lievässä tai kohtalaisessa ei-proliferatiivisessa diabeettisessa retinopatiassa .10,11 Lisäksi mikroanerysmien määrä on tärkeä prognostinen indikaattori, joka voi arvioida diabeettisen retinopatian etenemistä tai regressiota, mikä ennustaa paraneeko vai pahenee diabeettinen retinopatia.12 Kohner ja Sleightholm13 kuvaavat tätä käsitettä ensimmäisen kerran vuonna 1986, sen yhteyttä mikrovaskulaaristen virtausten määrään ja diabeettisen retinopatian vakavuuteen. Viime vuosina on raportoitu, että mikroaneurysmien lukumäärän ja mikroaneurysman ilmaantumiseen tai häviämiseen liittyvän vaihtumisnopeuden mittaaminen ennustavat diabeettisen retinopatian ja makulaedeeman etenemistä. Diabeettisen retinopatian etenemisen hidastamiseksi ja silmänpohjan turvotuksen parantamiseksi laserfotokoagulaatiolla on ollut tärkeä rooli.15 Vaikka laserfotokoagulaatiolla on ollut hoitovaikutusta diabeettiseen retinopatiaan vähentämällä VEGF:n määrää mikraneurysmassa ja degeneroimalla neovaskularisaatiota laserhoidon jälkeen, oli ongelma, jolla on monia rajoituksia - perifeeriset näkökenttävirheet, yösokeus, makulaturvotuksen eteneminen. jne., ja että tauti ei paranna ajoissa laserhoidon rajoitusten vuoksi kaihien, lasiaisen verenvuodon ja sameuden vuoksi. Vaihtoehtoisena menetelmänä näiden rajoitusten ratkaisemiseksi on olemassa anti-VEGF-hoito.6 Aiemman tutkimustuloksen mukaan bevasitsumabin silmänsisäinen injektio estää uudissuonittumista estämällä VEGF-reseptorin .17 Viime aikoina on raportoitu useista tutkimuksista, että lasiaisensisäisen anti-VEGF-injektion jälkeen makulan turvotus paranee ja neovaskularisaatio estyy vähentämällä uudissuonittumisen vuotoa.3 Erityisesti Leicht SF et al18 raportoivat mikroaneurysmien lukumäärän ja vaihtuvuusnopeuden NPDR-potilailla (ei-proliferatiivinen diabeettinen retinopatia), joille oli annettu ranibitsumabia ruiskeena. Ja tulos osoitti, että koko mikroaneurysmien määrä ja vaihtuvuus ovat laskeneet, mikä voi tarkoittaa diabeettisen retinopatian regressiota ja se voi päättää terapeuttisen vaikutuksen.

Tässä tutkimuksessa fluoreseiinipohjan angiografian ansiosta mikroaneurysmien keskimääräinen määrä väheni merkittävästi anti-VEGF-hoidon lasiaisensisäisen injektion jälkeen (p < 0,05). 35,70±24,79 %:n lasku hoitoryhmässä oli tilastollisesti suurempi kuin 13,95±38,21 % toissilmän kontrolliryhmässä (p<0,05).

Tulos löytyy, koska lasiaisensisäisen VEGF:n vähentynyt pitoisuus estää diabeettisen retinopatian etenemistä, kuten endoteelisolujen proliferaatiota ja endoteelisoluvaurioita verkkokalvon kapillaari- ja perivaskulaarisissa soluissa.

Sjølie AK et al12 raportoivat VEGF:ää esiintyvien mikroaneurysmien lisääntymisen aiheuttavan endoteelisolujen lisääntymistä ja tulehdusta ja effuusioreaktiota, joten anti-VEGF on tehokas varhaisessa diabeettisessa retinopatiassa. Mutta myöhäisessä diabeettisessa retinopatiassa on vähemmän tehoa, kun se saavuttaa muuttumattoman pisteen. Myös Kohner EM et al19 raportoivat diabeettisen retinopatian vauriot ovat palautuvia ja voivat viivästyttää varhaisessa diabeettisessa retinopatiassa.

Toistaiseksi mikroaneurysmien muutokset myöhäisessä diabeettisessa retinopatiassa ovat epävarmoja, ja jos anti-VEGF-hoidon mukainen löydös olisi, tutkijat voisivat saada vihjeen korvikemarkkerista, joka edustaa diabeettisen retinopatian hoitotuloksia.

Tämä tutkimus suunniteltiin kliinisen arvioinnin ja vähentymisnopeuden löytämiseksi fluoreseiiniangiografian avulla mikroaneurysman tutkimusvälineinä NPDR:n tutkimiseksi DME-hoidon tuloksilla, jotka on arvioitu mikroaneurysmamäärien avulla, joita seurattiin ajoissa anti-VEGF-hoidolla.

Tavoitteet Arvioida lasiaisensisäisen ranibizumabi-injektion vaikutuksia silmien mikrovaskulaarisiin muutoksiin lievästä kohtalaiseen NPDR:hen DME:n kanssa.

Ensisijainen tavoite:

Muiden tehokkuuden päätepisteiden, mukaan lukien muun näöntarkkuuden, anatomisen muutoksen tutkimiseksi lievästä keskivaikeaan NPDR:ssä DME:n kanssa lasiaisensisäisen ranibitsumabi-injektion jälkeen lähtötasosta 6 kuukautta hoidon jälkeen.

Toissijaiset tavoitteet:

Verrata mikrovaskulaarisia muutoksia, jotka on arvioitu mikroaneurysmamäärällä ja perifoveaalisen ei-perfuusioalueen muutoksilla ja silmien turvallisuudella lievästä keskivaikeaan NPDR:hen DME:n kanssa lasiaisensisäisen ranibitsumabi-injektion jälkeen lähtötasosta 6 kuukautta hoidon jälkeen.

Ensisijaiset ja toissijaiset päätepisteet:

Ensisijainen päätepiste:

Vertaillaksemme muuta näöntarkkuutta, anatomisia muutoksia lasiaisensisäisen ranibizumabi-injektion jälkeen lähtötasosta 6 kuukautta hoidon jälkeen.

i) Parhaan korjatun näöntarkkuuden (BCVA) muutokset ETDRS-kaavion avulla. ii) Keskimakulan paksuus - ympyrän halkaisijat: 1 mm ETDRS spektralis OCT:llä; Heidelbergin tekniikka.

Toissijaiset päätepisteet:

Vertaa mikroaneurysmaalisia muutoksia ja perifoveaalista ei-perfuusioaluetta ja turvallisuutta lasiaisensisäisen ranibizumabi-injektion jälkeen lähtötasosta 6 kuukauden ajan hoidon jälkeen.

i) Mikroaneurysmien kokonaismäärä silmänpohjakuvan mukaan käyttäen Retmarker DR (versio 1.0.2) -ohjelmistoa.

ii) Mikroaneurysman muodostumisnopeus: Uusien havaittujen MA:iden määrä/kk. iii) Mikroaneurysman katoamisnopeus: Rajaantuneiden MA:iden lukumäärä kuukaudessa. iv) Mikroaneurysman vaihtuvuus. v) Perifoveaalinen ei-perfuusioalue FAG:ssa (mm²) käyttämällä ImageJ-ohjelmistoa (versio 1.52a) FAG-kuvan perusteella.

vi) Turvallisuusparametrit: Systeemiset haittatapahtumat (MI, CVA jne.), Silmähaittatapahtumat (verkkokalvon irtoaminen, RPE-repeämä, endoftalmiitti, uveiitti, lasiaisen verenvuoto, subretinaalinen verenvuoto, kaihi, silmänpaineen nousu jne.).

Metodologia:

yksi keskus, prospektiivinen, interventio, yksi käsi, pilottitutkimus

Arviointi Osallistujat arvioidaan täydellä silmätutkimuksella jokaisella käynnillä (VA-mittaus, tonometria, rakolamppututkimus). Fluoreskeiiniangiografia (FA) tehdään lähtötilanteessa, 3 kuukautta lähtötilanteen jälkeen ja viimeisellä käynnillä (6 kuukautta lähtötilanteen jälkeen), ja OCT tehdään kuukausittain (perustilanne ja 1, 2, 3, 4, 5, 6 kuukauden kuluttua perusviiva).

MA:t ja perifoveaaliset perfusoimattomat alueet yksittäisissä verkkokalvoissa arvioitiin kuuden kuukauden kohdalla silmänpohjakuvauksella ja FA-kuvauksella. Retmarker (versio 1.0.2, Retmarker Ltd, Coimbra, Portugali) ohjelmistoa käytettiin silmänpohjavalokuvien MA:iden lukumäärän ja laajuuden muutosten automaattiseen mittaukseen ja analysointiin sekä MA:iden kokonaismäärän ja liikevaihdon laskemiseen.

Perifoveaalinen perfusoimaton alue arvioitiin käyttämällä varhaista FA-kuvaa (jokaisesta kolmesta tutkimuksesta), jossa sekä verisuonen kaari että perfusoimaton alue näkyivät selvästi. Myöhemmin ImageJ-ohjelmistoa (versio 1.25a, ​​23/04/2018, ImageJ, USA) käytettiin jokaisen kuvan skaalaamiseen 200 µm:iin ja kunkin kuvan kontrastin ja herkkyyden tasaamiseen mahdollisimman suureksi kirkkauden automaattisella säädöllä. ja kontrastia. Raaka puna-vihreä-sininen (RGB) -kuvat muunnettiin sitten 8-bittisiksi kuviksi, ja kynnys asetettiin perfusoimattoman alueen optimaalista visualisointia varten. Samaa kynnystä sovellettiin kaikkiin saman potilaan kuviin.

Tulosanalyysi Tutkijat vertaavat eroja lähtötilanteen, 3 kuukauden ja 6 kuukauden kohdalla. Tilastolliset analyysit suoritetaan käyttämällä SPSS-versiota 18.0 (SPSS Inc., Chicago, Il, USA). Kolmogorov-Smirnov-testiä käytettiin näyteryhmätietojen normaaliuden testaamiseen. paritettua T-testiä käytettiin näiden parametrien vertailevaan tilastolliseen analyysiin. (BCVA, CRT, MA:iden kokonaismäärä, MA:n muodostumisnopeus, MA:n katoamisnopeus, MA:n vaihtuvuus ja perifoveaalinen perfusoimaton alue)