Wpływ doszklistkowego ranibizumabu na obrzęk plamki z nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową

Tytuł studiów:

Wpływ ranibizumabu na opóźnienie lub regresję nieproliferacyjnej retinopatii cukrzycowej (NPDR) z DME oceniany na podstawie zmian mikrotętniaka: badanie pilotażowe

Uzasadnienie badania:

Retinopatia cukrzycowa jest wiodącą chorobą powodującą nabytą utratę wzroku po 20 roku życia poprzez cukrzycowy obrzęk plamki i neowaskularyzację. W ostatnim młodym pokoleniu, wraz ze wzrostem częstości występowania cukrzycy typu 2, obciążenie retinopatią zagrażającą narządowi wzroku jest coraz większe.1 Z patologicznego punktu widzenia angiogeneza jest główną przyczyną, która niszczy strukturę oka i indukuje zaburzenia funkcji wzroku, ponieważ VEGF gra ważną rolę w zwiększaniu migracji i proliferacji komórek śródbłonka oraz zwiększaniu przepuszczalności naczyń krwionośnych.2,3 VEGF jest wytwarzany z komórek śródbłonka tkanki siatkówki, komórek okołonaczyniowych, komórek śródbłonka barwnikowego w wyniku niedotlenienia. A stan niedotlenienia tkanek wewnątrzgałkowych jest kluczowym regulatorem angiogenezy wewnątrzgałkowej przez VEGF, równowaga między VEGF a inhibitorami angiogenezy determinuje proliferację neowaskularną w retinopatii cukrzycowej.4 VEGF indukuje również ekspresję cząsteczki kontaktowej między komórkami (cząsteczka adhezji wewnątrzkomórkowej-1, ICM-1) oraz adhezję leukocytów, aby wspomóc odpowiedź zapalną5, jako mediator, który niszczy barierę krew-siatkówka, wpływając na białka ścisłego połączeń, tworząc mikrotętniak i zwiększając przepuszczalność naczyń włosowatych, co powoduje wyciek płynu i obrzęk plamki.5,6 Najwcześniejszym objawem klinicznym jest mikrotętniak, torebkowa miejscowa zmiana polegająca na wystaniu komórek okołonaczyniowych w uszkodzonych obszarach ściany naczyń włosowatych. Według Stitta AW i wsp.9 mikrotętniak cukrzycowy to nieczynne wypchnięcie układu naczyniowego z głębokiej części wewnętrznego splotu naczyń włosowatych siatkówki.

Niekiedy zanika poprzez zablokowanie przez skrzepy krwi, natomiast w drugiej strukturze łożyska naczyniowego pojawia się nowy mikrotętniak.

Dzięki tym zmianom badacze znają przebieg retinopatii cukrzycowej i wiadomo, że częstość powstawania mikrotętniaków jest związana z klinicznie istotną progresją obrzęku plamki żółtej (CSME) w łagodnej do umiarkowanej nieproliferacyjnej retinopatii cukrzycowej.10,11 Ponadto liczba mikrotętniaków jest ważnym wskaźnikiem prognostycznym, który może oszacować progresję lub regresję retinopatii cukrzycowej, jako prognozę poprawy lub pogorszenia retinopatii cukrzycowej.12 Kohner i Sleightholm13 po raz pierwszy opisali tę koncepcję w 1986 r., podając jej związek z liczbą przepływów mikrokrążenia i ciężkością retinopatii cukrzycowej. W ostatnich latach doniesiono, że mierzenie liczby mikrotętniaków i wskaźnika obrotu związanego z pojawieniem się lub zanikiem mikrotętniaka są predyktorami progresji retinopatii cukrzycowej i obrzęku plamki.14 Fotokoagulacja laserowa odegrała ważną rolę w opóźnianiu progresji retinopatii cukrzycowej i leczeniu obrzęku plamki żółtej.15 Chociaż fotokoagulacja laserowa przyniosła efekt terapeutyczny w retinopatii cukrzycowej poprzez zmniejszenie ilości VEGF w mikrotętniaku i degenerację neowaskularyzacji po laseroterapii, pojawił się problem, który ma wiele ograniczeń - ubytki obwodowego pola widzenia, ślepota nocna, progresja obrzęku plamki itp., oraz że choroba nie ustępuje w odpowiednim czasie z powodu ograniczeń terapii laserowej z powodu zaćmy, krwotoku do ciała szklistego i zmętnienia. Alternatywną metodą rozwiązania tych ograniczeń jest terapia anty-VEGF.6 Zgodnie z wynikami wcześniejszych badań, dogałkowe wstrzyknięcie bewacizumabu hamuje zachodzenie neowaskularyzacji poprzez blokowanie receptora VEGF .17 Ostatnio w kilku badaniach stwierdzono, że po wstrzyknięciu do ciała szklistego anty-VEGF zmniejsza się obrzęk plamki i hamuje neowaskularyzację, zmniejszając wyciek neowaskularyzacji.3 Szczególnie Leicht SF i wsp. 18 opisali liczbę mikrotętniaków i wskaźnik rotacji u pacjentów z NPDR (nieproliferacyjna retinopatia cukrzycowa), którym wstrzyknięto ranibizumab. A wynik pokazał, że całkowita liczba mikrotętniaków i wskaźnik rotacji uległy zmniejszeniu, co może oznaczać regresję retinopatii cukrzycowej i może decydować o efekcie terapeutycznym.

W tym badaniu, dzięki angiografii fluoresceinowej dna oka, średnia liczba mikrotętniaków była znacząco zmniejszona po doszklistkowym wstrzyknięciu terapii anty-VEGF (p<0,05). Spadek o 35,70±24,79% w grupie leczonej był statystycznie wyższy niż 13,95±38,21% w grupie kontrolnej drugiego oka (p<0,05).

Wynik uzyskano, ponieważ zmniejszone stężenie wewnątrzszklistkowego VEGF hamuje postęp retinopatii cukrzycowej, takiej jak proliferacja komórek śródbłonka i uszkodzenie komórek śródbłonka w naczyniach włosowatych siatkówki i komórkach okołonaczyniowych.

Sjølie AK i wsp. 12 donieśli, że regulacja w górę VEGF w mikrotętniakach powoduje proliferację komórek śródbłonka oraz reakcję zapalną i wysiękową, więc anty-VEGF jest skuteczny we wczesnej retinopatii cukrzycowej. Ale jest mniejsza skuteczność w późnej retinopatii cukrzycowej, gdy osiąga punkt niezmienny. Również Kohner EM i wsp. 19 donieśli, że zmiany retinopatii cukrzycowej są odwracalne i mogą być opóźnione we wczesnej retinopatii cukrzycowej.

Jak dotąd zmiany w mikrotętniakach w późnej retinopatii cukrzycowej są niepewne, a jeśli byłoby to odkrycie zgodne z terapią anty-VEGF, badacze mogliby uzyskać wskazówkę dotyczącą zastępczego markera, który reprezentuje wyniki leczenia retinopatii cukrzycowej.

Badanie to zostało zaprojektowane w celu ustalenia oceny klinicznej i stopnia redukcji za pomocą angiografii fluoresceinowej jako narzędzi do badania mikrotętniaków do badania NPDR z wynikami leczenia DME ocenianymi na podstawie liczby mikrotętniaków, monitorowanych w odpowiednim czasie za pomocą terapii anty-VEGF.

Cele Ocena wpływu doszklistkowego wstrzyknięcia ranibizumabu na zmiany mikrokrążenia w oczach z łagodnym do umiarkowanego NPDR z DME.

Podstawowy cel:

Aby zbadać inne punkty końcowe skuteczności, w tym inną ostrość wzroku, zmiany anatomiczne w łagodnym do umiarkowanego NPDR z DME po doszklistkowym wstrzyknięciu ranibizumabu od wartości wyjściowych do 6 miesięcy po leczeniu.

Cele drugorzędne:

Porównanie zmian mikronaczyniowych ocenianych na podstawie liczby mikrotętniaków i zmian w obszarze bez perfuzji okołodołkowej oraz bezpieczeństwa w oczach łagodnego do umiarkowanego NPDR z DME po doszklistkowym wstrzyknięciu ranibizumabu od wartości wyjściowych do 6 miesięcy po leczeniu.

Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe:

Główny punkt końcowy:

Porównanie innych ostrości wzroku, zmian anatomicznych po wstrzyknięciu ranibizumabu do ciała szklistego od wartości wyjściowych do 6 miesięcy po leczeniu.

i) Zmiany w najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) przy użyciu wykresu ETDRS. ii) Centralna grubość plamki żółtej - Circle Diameters: 1 mm ETDRS przez spectralis OCT; Inżynieria Heidelberga.

Drugorzędowe punkty końcowe:

Porównanie zmian mikrotętniaków i obszaru braku perfuzji okołodołkowej oraz bezpieczeństwa po doszklistkowym wstrzyknięciu ranibizumabu od wartości wyjściowej do 6 miesięcy po leczeniu.

i) Całkowita liczba mikrotętniaków na zdjęciu dna oka przy użyciu oprogramowania Retmarker DR (wersja 1.0.2).

ii) Szybkość powstawania mikrotętniaków: Liczba wykrytych nowych MA/miesiąc. iii) Wskaźnik zanikania mikrotętniaków: Liczba MA, które ustąpiły/miesiąc. iv) obrót mikrotętniakiem. v) Obszar okołodołkowy bez perfuzji w FAG (mm²) przy użyciu oprogramowania ImageJ (wersja 1.52a) z obrazem FAG.

vi) Parametry bezpieczeństwa: ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane (MI, CVA itp.), zdarzenia niepożądane oka (odwarstwienie siatkówki, rozdarcie RPE, zapalenie wnętrza gałki ocznej, zapalenie błony naczyniowej oka, krwotok do ciała szklistego, krwotok podsiatkówkowy, zaćma, podwyższenie IOP itp.).

Metodologia:

jednoośrodkowe, prospektywne, interwencyjne, jednoramienne, badanie pilotażowe

Ocena Podczas każdej wizyty uczestnicy zostaną poddani pełnemu badaniu okulistycznemu (pomiar VA, tonometria, badanie w lampie szczelinowej). Angiografia fluoresceinowa (FA) będzie wykonywana wyjściowo, po 3 miesiącach od wizyty początkowej i podczas ostatniej wizyty (6 miesięcy po wizycie początkowej), a OCT będzie wykonywana co miesiąc (początkowo i 1, 2, 3, 4, 5, 6 miesięcy od linia bazowa).

MA i okołodołkowe obszary nieperfundowane w poszczególnych siatkówkach oceniano po 6 miesiącach za pomocą fotografii dna oka i obrazowania FA. Oprogramowanie Retmarker (wersja 1.0.2 firmy Retmarker Ltd, Coimbra, Portugalia) zostało użyte do automatycznego pomiaru i analizy zmian liczby i zasięgu MA na zdjęciach dna oka oraz do obliczenia całkowitej liczby i obrotu MA.

Nieperfundowany obszar okołodołkowy oszacowano na podstawie wczesnego obrazu FA (z każdego z trzech badań), na którym wyraźnie uwidoczniono zarówno łuk naczyniowy, jak i obszar nieperfundowany. Następnie oprogramowanie ImageJ (wersja 1.25a 23.04.2018, ImageJ, USA) zostało użyte do przeskalowania każdego obrazu do 200 µm oraz do maksymalnego wyrównania kontrastu i czułości każdego obrazu poprzez automatyczną regulację jasności i kontrast. Surowe obrazy czerwono-zielono-niebieskie (RGB) zostały następnie przekonwertowane na obrazy 8-bitowe, z progiem ustawionym dla optymalnej wizualizacji obszaru nieperfundowanego. Ten sam próg zastosowano do wszystkich obrazów tego samego pacjenta.

Analiza wyników Badacze porównują różnice między wartością wyjściową, po 3 miesiącach i po 6 miesiącach. Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SPSS w wersji 18.0 (SPSS Inc., Chicago, Il, USA). Test Kołmogorowa-Smirnowa zastosowano do sprawdzenia normalności danych grup próbnych. sparowany test t zastosowano do porównawczej analizy statystycznej tych parametrów. (BCVA, CRT, całkowita liczba MA, wskaźnik powstawania MA, wskaźnik zanikania MA, obrót MA i obszar okołodołkowy bez perfuzji)