Wirkungen von intravitrealem Ranibizumab bei Makulaödem mit nichtproliferativer diabetischer Retinopathie

Studientitel:

Auswirkungen von Ranibizumab auf die Verzögerung oder Regression der nicht-proliferativen diabetischen Retinopathie (NPDR) mit DME, bewertet anhand von Mikroaneurysma-Veränderungen: Eine Pilotstudie

Studienbegründung:

Die diabetische Retinopathie ist die führende Krankheit, die nach dem 20. Lebensjahr einen erworbenen Sehverlust verursacht, indem sie ein diabetisches Makulaödem und Neovaskularisation verursacht. Da die Prävalenz von Typ-2-Diabetes in der jüngsten jungen Generation zunimmt, nimmt die Belastung durch sehkraftbedrohende Retinopathie tendenziell zu.1 Pathologisch gesehen ist die Angiogenese eine Hauptursache, die die Struktur des Auges zerstört und die Sehfunktionsstörung als VEGF-Spiel induziert eine wichtige Rolle bei der Steigerung der Migration und Proliferation von Endothelzellen und der Erhöhung der Durchlässigkeit der Blutgefäße.2,3 VEGF wird durch Hypoxie aus Endothelzellen des Netzhautgewebes, perivaskulären Zellen, Pigmentendothelzellen hergestellt. Und der hypoxische Zustand des intraokularen Gewebes ist ein Schlüsselregulator der intraokularen Angiogenese durch VEGF, das Gleichgewicht zwischen VEGF und Angiogenese-Inhibitoren bestimmt die neovaskuläre Proliferation bei diabetischer Retinopathie.4 VEGF induziert auch die Expression von Zell-zu-Zell-Kontaktmolekülen (intrazelluläres Adhäsionsmolekül-1, ICM-1) und die Adhäsion von Leukozyten, um die Entzündungsreaktion zu unterstützen5, als Mediator, der die Blut-Retina-Schranke zerstört und das Protein fest beeinflusst Verbindungsstellen, wodurch ein Mikroaneurysma entsteht und die Durchlässigkeit der Kapillare erhöht wird, was zu Flüssigkeitsaustritt und Makulaödem führt.5,6 Mikroanuerysma ist die früheste klinische Manifestation, die sackförmige lokale Läsion, bei der perivaskuläre Zellen in geschädigten Bereichen an der Kapillarwand vorstehen. Laut Stitt AW et al9 ist das diabetische Mikroaneurysma eine nicht funktionierende Extrusion des Gefäßsystems aus dem tiefen Teil des inneren retinalen Kapillarplexus.

Es verschwindet manchmal, indem es mit Blutgerinnseln blockiert wird, andererseits tritt neues Mikroanerysma in der anderen Gefäßbettstruktur auf.

Durch diese Veränderungen kennen die Forscher den Verlauf einer diabetischen Retinopathie und es ist bekannt, dass die Entstehungsrate von Mikroaneurysmen mit dem klinisch signifikanten Fortschreiten des Makulaödems (CSME) bei leichter bis mittelschwerer nichtproliferativer diabetischer Retinopathie assoziiert ist.10,11 Darüber hinaus ist die Anzahl der Mikroanerysmen ein wichtiger prognostischer Indikator, der die Progression oder Regression der diabetischen Retinopathie abschätzen kann, da sie vorhersagt, ob sich die diabetische Retinopathie bessert oder verschlechtert.12 Kohner und Sleightholm13 beschreiben dieses Konzept erstmals 1986, seine Assoziation mit der Anzahl mikrovaskulärer Blutungen und dem Schweregrad der diabetischen Retinopathie. In den letzten Jahren wurde berichtet, dass die Messung der Anzahl von Mikroaneurysmen und der mit dem Auftreten oder Verschwinden von Mikroaneurysmen verbundenen Turnover-Rate Prädiktoren für das Fortschreiten der diabetischen Retinopathie und des Makulaödems sind.14 Um das Fortschreiten der diabetischen Retinopathie zu verzögern und das Makulaödem zu verbessern, spielt die Laser-Photokoagulation eine wichtige Rolle.15 Obwohl die Laser-Photokoagulation eine Behandlungswirkung bei der diabetischen Retinopathie hatte, indem sie die VEGF-Menge im Mikroneurysma reduzierte und die Neovaskularisation nach der Lasertherapie degenerierte, gab es ein Problem, das viele Einschränkungen hat – periphere Gesichtsfelddefekte, Nachtblindheit, Fortschreiten des Makulaödems etc., und dass die Krankheit aufgrund der Grenzen der Lasertherapie aufgrund von Katarakt, Glaskörperblutung und Trübung nicht rechtzeitig geheilt wird. Als alternative Methode zur Lösung dieser Einschränkungen gibt es eine Anti-VEGF-Therapie.6 Gemäß einem früheren Studienergebnis hemmt die intraokulare Injektion von Bevacizumab das Auftreten von Neovaskularisationen durch Blockieren des VEGF-Rezeptors .17 Kürzlich wurde über mehrere Studien berichtet, dass bei Injektion von intravitrealem Anti-VEGF das Makulaödem verbessert und die Neovaskularisation gehemmt wird, indem das Austreten von Neovaskularisation verringert wird.3 Insbesondere berichteten Leicht SF et al.18 über die Anzahl der Mikroaneurysmen und die Turnover-Rate bei NPDR-Patienten (nicht proliferative diabetische Retinopathie), denen Ranibizumab injiziert wurde. Und das Ergebnis zeigte, dass die Gesamtzahl der Mikroaneurysmen und die Fluktuationsrate verringert sind, was die Regression der diabetischen Retinopathie bedeuten und über die therapeutische Wirkung entscheiden könnte.

In dieser Studie war durch die Fluorescein-Fundusangiographie die durchschnittliche Anzahl von Mikroaneurysmen nach intravitrealer Injektion einer Anti-VEGF-Therapie signifikant verringert (p < 0,05). Die Abnahme von 35,70 ± 24,79 % in der Behandlungsgruppe war statistisch höher als 13,95 ± 38,21 % in der Kontrollgruppe des anderen Auges (p < 0,05).

Das Ergebnis wird gefunden, weil eine verringerte Konzentration von intravitrealem VEGF das Fortschreiten der diabetischen Retinopathie, wie Endothelzellproliferation und Endothelzellschädigung an retinalen Kapillar- und perivaskulären Zellen hemmt.

Sjølie AK et al.12 berichteten, dass eine Hochregulierung von VEGF, die durch Mikroaneurysmen auftritt, eine Proliferation von Endothelzellen sowie Entzündungen und Ergussreaktionen verursacht, sodass Anti-VEGF bei früher diabetischer Retinopathie wirksam ist. Aber es gibt weniger Wirksamkeit bei spätdiabetischer Retinopathie, wenn sie den Punkt der Nichtveränderung erreicht. Auch Kohner EM et al.19 berichteten, dass Läsionen der diabetischen Retinopathie reversibel sind und sich in der frühen diabetischen Retinopathie verzögern könnten.

Bisher sind Veränderungen von Mikroaneurysmen bei später diabetischer Retinopathie ungewiss, und wenn es einen Befund gemäß einer Anti-VEGF-Therapie geben würde, könnten die Forscher einen Hinweis auf einen Surrogatmarker erhalten, der Behandlungsergebnisse bei diabetischer Retinopathie darstellt.

Diese Studie wurde entwickelt, um die klinische Bewertung und Reduktionsrate durch Fluorescein-Angiographie als Mikroaneurysma-Untersuchungsinstrumente zur Erforschung von NPDR mit DME-Behandlungsergebnissen zu ermitteln, die durch Mikroaneurysma-Zählungen bewertet und zeitnah mit Anti-VEGF-Therapie überwacht werden.

Ziele Bewertung der Auswirkungen einer intravitrealen Ranibizumab-Injektion auf mikrovaskuläre Veränderungen in Augen mit leichter bis mittelschwerer NPDR mit DME.

Hauptziel:

Um andere Wirksamkeitsendpunkte zu untersuchen, einschließlich anderer Sehschärfe, anatomischer Veränderungen bei leichter bis mittelschwerer NPDR mit DME nach intravitrealer Ranibizumab-Injektion von der Baseline bis 6 Monate nach der Behandlung.

Sekundäre Ziele:

Vergleich von mikrovaskulären Veränderungen, die anhand der Anzahl von Mikroaneurysmen und Veränderungen im perifovealen Bereich ohne Durchblutung bewertet wurden, und der Sicherheit in Augen mit leichter bis mittelschwerer NPDR mit DME nach intravitrealer Ranibizumab-Injektion von der Baseline bis 6 Monate nach der Behandlung.

Primäre und sekundäre Endpunkte:

Primärer Endpunkt:

Zum Vergleich anderer Sehschärfen anatomische Veränderungen nach intravitrealer Ranibizumab-Injektion vom Ausgangswert bis 6 Monate nach der Behandlung.

i) Die Änderungen der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) unter Verwendung des ETDRS-Diagramms. ii) Die Dicke der zentralen Makula – Kreisdurchmesser: 1 mm ETDRS durch Spectralis OCT; Heidelberg Engineering.

Sekundäre Endpunkte:

Vergleich von mikroaneurysmalen Veränderungen und perifovealen Bereichen ohne Durchblutung und Sicherheit nach intravitrealer Ranibizumab-Injektion von der Baseline bis 6 Monate nach der Behandlung.

i) Die Gesamtzahl der Mikroaneurysmen durch Fundusfoto unter Verwendung der Retmarker DR-Software (Version 1.0.2).

ii) Die Mikroaneurysma-Bildungsrate: Anzahl der neu entdeckten MAs/Monat. iii) Die Rate des Verschwindens von Mikroaneurysmen: Anzahl der abgeheilten MAs/Monat. iv) Der Umsatz des Mikroaneurysmas. v) Perifovealer Nichtperfusionsbereich in FAG (mm²) unter Verwendung der ImageJ-Software (Version 1.52a) durch FAG-Bild.

vi) Sicherheitsparameter: Systemische Nebenwirkungen (MI, CVA usw.), Nebenwirkungen am Auge (Netzhautablösung, RPE-Riss, Endophthalmitis, Uveitis, Glaskörperblutung, subretinale Blutung, Katarakt, IOD-Erhöhung usw.).

Methodik:

Einzelzentrum, prospektiv, interventionell, einarmig, Pilotstudie

Bewertung Die Teilnehmer werden bei jedem Besuch mit einer vollständigen Augenuntersuchung bewertet (VA-Messung, Tonometrie, Spaltlampenuntersuchung). Eine Fluoreszein-Angiographie (FA) wird zu Studienbeginn, 3 Monate nach Studienbeginn und beim letzten Besuch (6 Monate nach Studienbeginn) durchgeführt, und eine OCT wird monatlich durchgeführt (zu Studienbeginn und 1, 2, 3, 4, 5, 6 Monate danach). Grundlinie).

Die MAs und perifovealen nicht perfundierten Bereiche in einzelnen Netzhäuten wurden nach 6 Monaten mittels Fundusfotografie und FA-Bildgebung bewertet. Die Software Retmarker (Version 1.0.2 von Retmarker Ltd, Coimbra, Portugal) wurde zur automatischen Messung und Analyse von Veränderungen in Anzahl und Ausmaß von MAs auf Fundusfotos und zur Berechnung der Gesamtzahl und des Umsatzes von MAs verwendet.

Der perifoveale nicht perfundierte Bereich wurde unter Verwendung des frühen FA-Bildes (aus jeder der drei Untersuchungen) geschätzt, in dem sowohl der Gefäßbogen als auch der nicht perfundierte Bereich deutlich sichtbar waren. Anschließend wurde die ImageJ-Software (Version 1.25a 23.04.2018 von ImageJ, USA) verwendet, um jedes Bild auf 200 µm zu skalieren und den Kontrast und die Empfindlichkeit jedes Bildes durch automatische Anpassung der Helligkeit so weit wie möglich auszugleichen und Kontrast. Die Rot-Grün-Blau (RGB)-Rohbilder wurden dann in 8-Bit-Bilder konvertiert, wobei der Schwellenwert für eine optimale Visualisierung des nicht perfundierten Bereichs festgelegt wurde. Derselbe Schwellenwert wurde auf alle Bilder desselben Patienten angewendet.

Ergebnisanalyse Die Untersucher vergleichen die Unterschiede zwischen zu Studienbeginn, nach 3 Monaten und nach 6 Monaten. Statistische Analysen werden mit SPSS ver.18.0 (SPSS Inc., Chicago, Il, USA) durchgeführt. Der Kolmogorov-Smirnov-Test wurde angewendet, um die Normalität der Probengruppendaten zu testen. Der gepaarte T-Test wurde zur vergleichenden statistischen Analyse dieser Parameter verwendet. (BCVA, CRT, Gesamtzahl der MAs, MA-Bildungsrate, MA-Verschwindungsrate, MA-Turnover und perifovealer nicht perfundierter Bereich)