评估 PQR309 在胶质母细胞瘤患者中的疗效、安全性、药代动力学和药效学效应的研究

纳入标准：

1. 在标准替莫唑胺放化疗 (TMZ/RTTMZ) 后或期间首次进展的经组织学证实的胶质母细胞瘤患者
2. 18岁以上
3. RANO 标准疾病进展的放射学证明

4. 仅适用于手术队列的患者：

   • 根据研究中心的标准做法，有资格进行进展性肿瘤的开放切除术
   • 足够的手术组织样本可用于评估肿瘤中 PQR309 的浓度及其 PD 效应
   • 根据 RANO 标准，在不完全手术切除后接受 PQR309 治疗的患者可能仍有可测量的疾病，因此可以根据 RANO 标准评估对 PQR309 治疗的反应。 完全手术切除后接受 PQR309 治疗的患者的最佳反应是病情稳定。 可以评估所有患者的 PFS6。

5. 仅适用于非手术队列的患者：

   -对于在复发时未接受手术的患者，需要存在至少一个可通过 MRI 进行二维测量的疾病病变，并且在基线 MRI 上的最长直径至少为 1 厘米（10 毫米）的对比增强肿瘤。 对于因复发而接受手术但未参加术前 PQR309 给药队列的患者，适用与手术队列相同的反应评估规则。 可以评估所有患者的 PFS6。

6. 患者必须至少有 1 个胶质母细胞瘤的福尔马林固定石蜡包埋档案肿瘤组织块代表胶质母细胞瘤的第一次手术切除。
7. 一种先前的全身治疗方案：患者必须在一线治疗中接受过至少一剂 TMZ。 允许超过 6 个周期和 TMZ 的替代给药团。
8. 如果接受皮质类固醇，患者必须在基线 MRI 前 ≥ 5 天一直服用稳定或递减剂量的皮质类固醇，并且不超过 8 mg 地塞米松当量。
9. 卡诺夫斯基绩效得分 (KPS) >70%。
10. 放疗 (RT) 超过 12 周
11. 距离上次使用 TMZ 超过 4 周
12. 距任何调查代理超过 4 周（根据调查员的判断并与首席调查员和 PIQUR 达成一致）

13. 足够的血液学、肝和肾功能定义如下：

    中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5x109/l，血小板≥100x109/l，血红蛋白≥100g/L。 总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍。 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 倍 ULN 血清肌酐 ≤ 1.5 倍 ULN

14. 能够并愿意吞咽和保留口服药物
15. 具有生殖潜力的女性和男性患者必须同意从筛选到停止研究治疗后 90 天使用有效的避孕措施*
16. 愿意并能够签署知情同意书并在研究期间遵守方案

排除标准：

1. 第二次或以后的胶质母细胞瘤复发
2. 接受过一种以上的胶质母细胞瘤全身治疗方案
3. 首次服用 PQR309 后 7 天内接受酶诱导抗癫痫药物 (EIAED) 治疗的患者
4. 患者正在服用具有已知风险的药物来促进 QT 延长和尖端扭转型室性心动过速。
5. 患者目前正在使用草药制剂或药物。 患者应在研究药物首次给药前 7 天停止使用草药
6. 已知含有 IDH1 或 2 突变的胶质母细胞瘤患者
7. 研究小组确定的其他伴随抗肿瘤治疗
8. 先前使用脑内药物治疗，例如 prolifeprospan 20 含卡莫司汀片
9. 无法接受对比增强 MRI 的患者
10. 空腹血糖 > 7.0 mmol/L 或 HbA1c > 6.4%。
11. 有医学记录的重度抑郁发作史或活动性重度抑郁发作、双相情感障碍（I 或 II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或意念或杀人意念的历史（例如 伤害自己或他人的风险）或患有严重人格障碍的患者。
12. 焦虑≥CTC AE 3级
13. 患者患有无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、已知的 HIV 感染、慢性肝病、慢性肾病、胰腺炎、慢性肺病、活动性心脏病或心功能不全、间质性肺病、活动性自身免疫性疾病，不受控制的糖尿病，神经精神或社会情况会限制对研究要求的遵守
14. 存在胃肠道疾病或任何其他可能严重干扰研究药物吸收的病症。
15. 与增加上消化道 pH 值（降低酸度）的药物同时治疗，包括但不限于质子泵抑制剂（例如 奥美拉唑）、H2-拮抗剂（例如 雷尼替丁）和抗酸剂。 患者可以在足以终止其影响的清除期后参加研究（参见第 11.2.2.8 节）。怀孕或哺乳的妇女，

16. 能够怀孕但不愿采取有效避孕方法*的女性从筛查到停止研究治疗后 90 天（有生育能力的女性**必须在 PQR309 首次给药前 7 天内进行阴性尿液或血清妊娠试验

    • 充分避孕被定义为手术绝育（例如，双侧输卵管结扎术、输精管结扎术）、激素避孕法（植入式、贴剂、口服）或双重屏障方法（任何双重组合：宫内节育器、带杀精凝胶的男用或女用避孕套、隔膜、海绵、宫颈帽）。 男性患者必须同意使用避孕套作为避孕方法。

      • 就本研究而言，生育潜力被定义为性成熟的女性，她们没有接受过子宫切除术、至少连续 12 个月没有自然绝经或血清 FSH < 40 mIU/ml。