Studie k hodnocení účinnosti, bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamických účinků PQR309 u pacientů s glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s histologicky potvrzeným glioblastomem při první progresi po nebo během standardní chemoradioterapie temozolomidem (TMZ/RTTMZ)
2. starší 18 let
3. Radiografický průkaz progrese onemocnění podle RANO kritérií

4. Pouze pro pacienty chirurgické kohorty:

   • Způsobilý k otevřené resekci progresivního tumoru dle standardní praxe studijního centra
   • Dostupnost adekvátního chirurgického vzorku tkáně pro hodnocení koncentrace PQR309 v nádoru a jeho PD efektu
   • Pacienti léčení PQR309 po nekompletní chirurgické resekci mohou mít stále měřitelné onemocnění podle kritérií RANO, a proto mohou být hodnotitelní pro hodnocení odpovědi na léčbu pomocí PQR309 podle kritérií RANO. Nejlepší odpovědí u pacientů léčených PQR309 po kompletní chirurgické resekci je stabilní onemocnění. U všech pacientů lze hodnotit PFS6.

5. Pouze pro pacienty z nechirurgické kohorty:

   - Přítomnost alespoň jedné léze bidimenzionálně měřitelného onemocnění pomocí MRI s nádorem zvyšujícím kontrast nejméně 1 cm (10 mm) v nejdelším průměru na výchozí MRI je vyžadována u pacientů, kteří nepodstoupí operaci při relapsu. Pro pacienty, kteří podstoupí operaci pro recidivu, ale neúčastní se předoperační dávkovací kohorty PQR309, platí stejná pravidla týkající se hodnocení odpovědi jako u chirurgické kohorty. U všech pacientů lze hodnotit PFS6.

6. Pacient musí mít od první chirurgické resekce glioblastomu k dispozici alespoň 1 ve formalínu fixovaný parafínový blok archivní nádorové tkáně reprezentující glioblastom.
7. Jeden předchozí režim systémové terapie: pacienti museli dostat alespoň jednu dávku TMZ v terapii první volby. Je povoleno více než 6 cyklů a alternativní režimy dávkování TMZ.
8. Pokud pacienti dostávají kortikosteroidy, musí mít stabilní nebo klesající dávku kortikosteroidů a ne více než 8 mg ekvivalentu dexametazonu po dobu ≥ 5 dnů před výchozí hodnotou MRI.
9. Karnofsky Performance Score (KPS) >70 %.
10. Více než 12 týdnů po radioterapii (RT)
11. Více než 4 týdny od posledního podání TMZ
12. Více než 4 týdny od jakéhokoli vyšetřujícího agenta (na úsudku zkoušejícího a po dohodě s vedoucím zkoušejícím a PIQUR)

13. Přiměřená hematologická, jaterní a renální funkce definovaná takto:

    Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x109/l, krevní destičky ≥ 100x109/l, hemoglobin ≥ 100g/l. Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN). Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5krát ULN Sérový kreatinin ≤ 1,5krát ULN

14. Schopný a ochotný polykat a uchovávat perorální léky
15. Ženy a muži s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce od screeningu až do 90 dnů po ukončení studijní léčby*
16. Ochota a schopnost podepsat informovaný souhlas a dodržovat protokol po dobu trvání studie

Kritéria vyloučení:

1. Druhý nebo pozdější relaps glioblastomu
2. Obdržel více než jeden systémový léčebný režim pro glioblastom
3. Pacienti užívající enzymy indukující antiepileptikum (EIAED) do 7 dnů od první dávky PQR309
4. Pacient užívá lék se známým rizikem na podporu prodloužení QT intervalu a Torsades de Pointes.
5. Pacient v současné době užívá bylinné přípravky nebo léky. Pacient by měl přestat užívat bylinné léky 7 dní před první dávkou studovaného léku
6. Pacienti s glioblastomem, o kterém je známo, že obsahuje mutaci IDH1 nebo 2
7. Jiná souběžná protinádorová terapie stanovená studijním týmem
8. Předchozí léčba intracerebrálními prostředky, např. prolifeprospan 20 s karmustinovou oplatkou
9. Pacienti, kteří nemohou podstoupit MRI s kontrastem
10. Glykémie nalačno > 7,0 mmol/l nebo HbA1c > 6,4 %.
11. Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza sebevražedných pokusů nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných myšlenek (např. riziko ublížení sobě nebo jiným) nebo pacientům s aktivními těžkými poruchami osobnosti.
12. Úzkost ≥CTC AE stupeň 3
13. Pacient má nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, známá infekce HIV, chronické onemocnění jater, chronické onemocnění ledvin, pankreatitida, chronické onemocnění plic, aktivní srdeční onemocnění nebo srdeční dysfunkce, intersticiální onemocnění plic, aktivní autoimunitní onemocnění , nekontrolovaný diabetes, neuropsychiatrické nebo sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
14. Přítomnost gastrointestinálního onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, který by mohl významně interferovat s absorpcí studovaného léčiva.
15. Souběžná léčba léčivými přípravky, které zvyšují pH (snižují kyselost) horní části gastrointestinálního traktu, včetně, ale bez omezení, inhibitorů protonové pumpy (např. omeprazol), H2-antagonisté (např. ranitidin) a antacida. Pacientky mohou být do studie zařazeny po vymývací době dostatečné k ukončení jejich účinku (viz část 11.2.2.8). Těhotné nebo kojící ženy,

16. Ženy schopné otěhotnět a neochotné praktikovat účinnou metodu antikoncepce* od screeningu do 90 dnů po ukončení studijní léčby (ženy ve fertilním věku** musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před první dávkou PQR309

    • Adekvátní antikoncepce je definována jako chirurgická sterilizace (např. bilaterální podvázání vejcovodů, vazektomie), hormonální antikoncepce (implantabilní, náplasti, perorálně) nebo dvoubariérové ​​metody (jakákoli dvojkombinace: IUD, mužský nebo ženský kondom se spermicidním gelem, bránice, houba, cervikální čepice). Muži musí souhlasit s používáním kondomu jako metody antikoncepce.

      • Potenciál otěhotnět pro účely této studie je definován jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii, nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců nebo mají sérový FSH < 40 mIU/ml.