Badanie oceniające skuteczność, bezpieczeństwo, farmakokinetykę i efekty farmakodynamiczne PQR309 u pacjentów z glejakiem

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie glejakiem w pierwszej progresji po lub w trakcie standardowej chemioradioterapii temozolomidem (TMZ/RTTMZ)
2. powyżej 18 roku życia
3. Radiograficzne wykazanie progresji choroby według kryteriów RANO

4. Tylko dla pacjentów z kohorty chirurgicznej:

   • Kwalifikujący się do otwartej resekcji postępującego guza zgodnie ze standardową praktyką ośrodka badawczego
   • Dostępność odpowiedniej próbki tkanki chirurgicznej do oceny stężenia PQR309 w nowotworze i jego efektu PD
   • Pacjenci leczeni PQR309 po niecałkowitej resekcji chirurgicznej mogą nadal mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RANO i dlatego mogą być oceniani pod kątem oceny odpowiedzi na leczenie PQR309 zgodnie z kryteriami RANO. Najlepszą odpowiedzią u pacjentów leczonych PQR309 po całkowitej resekcji chirurgicznej jest stabilizacja choroby. Wszystkich pacjentów można ocenić pod kątem PFS6.

5. Tylko dla pacjentów z kohorty niechirurgicznej:

   - Obecność co najmniej jednej zmiany chorobowej mierzalnej dwuwymiarowo za pomocą rezonansu magnetycznego z guzem zwiększającym kontrast, mającym co najmniej 1 cm (10 mm) najdłuższą średnicę w wyjściowym obrazie rezonansu magnetycznego, jest wymagana u pacjentów, którzy nie są poddawani zabiegowi chirurgicznemu w przypadku nawrotu. W przypadku pacjentów, którzy przechodzą operację z powodu nawrotu, ale nie uczestniczą w przedoperacyjnej kohorcie dawkowania PQR309, obowiązują te same zasady dotyczące oceny odpowiedzi, co w kohorcie chirurgicznej. Wszystkich pacjentów można ocenić pod kątem PFS6.

6. Pacjent musi mieć co najmniej 1 utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie archiwalny bloczek tkanki nowotworowej reprezentujący glejaka wielopostaciowego dostępny od pierwszej chirurgicznej resekcji glejaka wielopostaciowego.
7. Jeden wcześniejszy schemat terapii ogólnoustrojowej: pacjenci muszą otrzymać co najmniej jedną dawkę TMZ w ramach terapii pierwszego rzutu. Dozwolone jest więcej niż 6 cykli i alternatywne schematy dawkowania TMZ.
8. Jeśli pacjenci otrzymują kortykosteroidy, pacjenci muszą przyjmować stałą lub zmniejszającą się dawkę kortykosteroidów i nie więcej niż równoważnik 8 mg deksametazonu przez ≥ 5 dni przed wyjściowym badaniem MRI.
9. Wynik wydajności Karnofsky'ego (KPS) >70%.
10. Ponad 12 tygodni od radioterapii (RT)
11. Ponad 4 tygodnie od ostatniego podania TMZ
12. Ponad 4 tygodnie od dowolnego agenta badawczego (według oceny badacza i w porozumieniu z głównym badaczem i PIQUR)

13. Odpowiednia czynność hematologiczna, wątroba i nerki określona w następujący sposób:

    Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l, hemoglobina ≥ 100 g/l. Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN). Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5-krotna GGN Kreatynina w surowicy ≤ 1,5-krotna GGN

14. Zdolny i chętny do połykania i zatrzymywania leków doustnych
15. Pacjenci płci żeńskiej i męskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przerwaniu leczenia w ramach badania*
16. Chęć i zdolność do podpisania świadomej zgody i przestrzegania protokołu w czasie trwania badania

Kryteria wyłączenia:

1. Drugi lub późniejszy nawrót glejaka wielopostaciowego
2. Otrzymał więcej niż jeden systemowy schemat leczenia glejaka wielopostaciowego
3. Pacjenci otrzymujący lek przeciwpadaczkowy indukujący enzymy (EIAED) w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki PQR309
4. Pacjent przyjmuje lek, o którym wiadomo, że może powodować wydłużenie odstępu QT i Torsades de Pointes.
5. Pacjent aktualnie stosuje preparaty ziołowe lub leki. Pacjent powinien zaprzestać stosowania leków ziołowych na 7 dni przed przyjęciem pierwszej dawki badanego leku
6. Pacjenci z glejakiem, o którym wiadomo, że zawiera mutację IDH1 lub 2
7. Inne towarzyszące leczenie przeciwnowotworowe określone przez zespół badawczy
8. Wcześniejsze leczenie środkami domózgowymi, np. prolifeprospan 20 z opłatkiem karmustynowym
9. Pacjenci, u których nie można wykonać rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym
10. Glukoza na czczo > 7,0 mmol/l lub HbA1c > 6,4%.
11. Udokumentowana medycznie historia lub aktywny epizod dużej depresji, zaburzenia afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (np. ryzyko wyrządzenia krzywdy sobie lub innym) lub pacjenci z aktywnymi ciężkimi zaburzeniami osobowości.
12. Lęk ≥CTC AE stopnia 3
13. Pacjent cierpi na niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi trwające lub aktywne zakażenie, znane zakażenie wirusem HIV, przewlekłą chorobę wątroby, przewlekłą chorobę nerek, zapalenie trzustki, przewlekłą chorobę płuc, czynną chorobę serca lub dysfunkcję serca, śródmiąższową chorobę płuc, aktywną chorobę autoimmunologiczną , niekontrolowana cukrzyca, sytuacje neuropsychiatryczne lub społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania
14. Obecność choroby żołądkowo-jelitowej lub innego stanu, który może znacząco zakłócać wchłanianie badanego leku.
15. Jednoczesne leczenie produktami leczniczymi, które zwiększają pH (zmniejszają kwasowość) górnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym między innymi inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazol), antagoniści H2 (np. ranitydyna) i leki zobojętniające. Pacjenci mogą zostać włączeni do badania po okresie wypłukiwania wystarczającym do ustania ich działania (patrz punkt 11.2.2.8). Kobiety w ciąży lub karmiące piersią,

16. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę i niechętne stosowania skutecznej metody antykoncepcji* od badania przesiewowego do 90 dni po przerwaniu badania (kobiety w wieku rozrodczym** muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki PQR309

    • Właściwą antykoncepcję definiuje się jako sterylizację chirurgiczną (np. obustronne podwiązanie jajowodów, wazektomia), antykoncepcję hormonalną (wszczepialną, plastrami, doustną) lub metodę podwójnej bariery (dowolną podwójną kombinację: wkładki domacicznej, prezerwatywy męskiej lub żeńskiej z żelem plemnikobójczym, diafragmy, gąbka, kapturek naszyjkowy). Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatyw jako metody antykoncepcji.

      • Potencjał rozrodczy na potrzeby tego badania definiuje się jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii, nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy lub mają FSH w surowicy < 40 mIU/ml.