Studie för att utvärdera effektivitet, säkerhet, farmakokinetik och farmakodynamiska effekter av PQR309 hos glioblastompatienter

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologiskt bekräftat glioblastom vid första progression efter eller under standard temozolomidkemoradioterapi (TMZ/RTTMZ)
2. äldre än 18 år
3. Radiografisk demonstration av sjukdomsprogression genom RANO-kriterier

4. Endast för patienter i den kirurgiska kohorten:

   • Kvalificerad för öppen resektion av progressiv tumör enligt standardpraxis vid studiecentret
   • Tillgänglighet av adekvat kirurgiskt vävnadsprov för utvärdering av koncentrationen av PQR309 i tumören och dess PD-effekt
   • Patienter som behandlas med PQR309 efter ofullständig kirurgisk resektion kan fortfarande ha mätbar sjukdom enligt RANO-kriterier och kan därför vara utvärderingsbara för utvärdering av svar på behandling med PQR309 enligt RANO-kriterier. Det bästa svaret hos patienter som behandlas med PQR309 efter fullständig kirurgisk resektion är stabil sjukdom. Alla patienter kan bedömas för PFS6.

5. Endast för patienter i den icke-kirurgiska kohorten:

   - Förekomst av minst en lesion av bidimensionellt mätbar sjukdom med MRT med en kontrasthöjande tumör på minst 1 cm (10 mm) i längsta diametern på baslinje-MRT krävs för patienter som inte opereras vid återfall. För patienter som opereras för recidiv men inte deltar i den prekirurgiska doseringskohorten PQR309 gäller samma regler för svarsbedömning som i operationskohorten. Alla patienter kan bedömas för PFS6.

6. Patienten måste ha minst ett formalinfixerat paraffininbäddat arkivtumörvävnadsblock representativt för glioblastom tillgängligt från den första kirurgiska resektionen av glioblastom.
7. En tidigare systemisk behandlingsregim: patienter måste ha fått minst en dos av TMZ i förstahandsbehandlingen. Mer än 6 cykler och alternativa doseringsregimer av TMZ är tillåtna.
8. Om de får kortikosteroider måste patienter ha varit på en stabil eller minskande dos av kortikosteroider och inte mer än 8 mg dexametasonekvivalent i ≥ 5 dagar före baslinje-MRT.
9. Karnofsky Performance Score (KPS) >70%.
10. Mer än 12 veckor efter strålbehandling (RT)
11. Mer än 4 veckor från senaste administrering av TMZ
12. Mer än 4 veckor från varje undersökningsagent (efter utredarens bedömning och i samförstånd med ansvarig utredare och PIQUR)

13. Adekvat hematologisk funktion, lever- och njurfunktion definieras enligt följande:

    Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5x109/l, trombocyter ≥ 100x109/l, hemoglobin ≥ 100g/L. Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN). Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 gånger ULN Serumkreatinin ≤ 1,5 gånger ULN

14. Kan och vill svälja och behålla oral medicin
15. Kvinnliga och manliga patienter med reproduktionspotential måste gå med på att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter avslutad studiebehandling*
16. Vill och kan underteckna det informerade samtycket och följa protokollet under hela studien

Exklusions kriterier:

1. Andra eller senare återfall av glioblastom
2. Fick mer än en systemisk behandlingsregim för glioblastom
3. Patienter som får enzyminducerande antiepileptika (EIAED) inom 7 dagar efter den första dosen av PQR309
4. Patienten tar ett läkemedel med känd risk för att främja QT-förlängning och Torsades de Pointes.
5. Patienten använder för närvarande växtbaserade preparat eller mediciner. Patienten ska sluta använda växtbaserade läkemedel 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
6. Patienter med glioblastom kända för att innehålla IDH1- eller 2-mutation
7. Annan samtidig antitumörbehandling enligt bestämt av studiegruppen
8. Tidigare behandling med intracerebrala medel, t.ex. prolifeprospan 20 med karmustinskiva
9. Patienter som inte kan genomgå kontrastförstärkt MRT
10. Fasteglukos > 7,0 mmol/L eller HbA1c > 6,4 %.
11. Medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depression, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar eller mordtankar (t.ex. risk att skada sig själv eller andra), eller patienter med aktiva allvarliga personlighetsstörningar.
12. Ångest ≥CTC AE grad 3
13. Patienten har en okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, känd HIV-infektion, kronisk leversjukdom, kronisk njursjukdom, pankreatit, kronisk lungsjukdom, aktiv hjärtsjukdom eller hjärtdysfunktion, interstitiell lungsjukdom, aktiv autoimmun sjukdom , okontrollerad diabetes, neuropsykiatriska eller sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
14. Förekomst av gastrointestinala sjukdomar eller något annat tillstånd som avsevärt skulle kunna störa absorptionen av studieläkemedlet.
15. Samtidig behandling med läkemedel som ökar pH (reducerar surheten) i den övre mag-tarmkanalen, inklusive, men inte begränsat till, protonpumpshämmare (t. omeprazol), H2-antagonister (t.ex. ranitidin) och antacida. Patienter kan inkluderas i studien efter en utvaskningsperiod som är tillräcklig för att avbryta effekten (se avsnitt 11.2.2.8). Kvinnor som är gravida eller ammar,

16. Kvinnor som kan bli gravida och ovilliga att utöva en effektiv preventivmetod* från screening till 90 dagar efter avslutad studiebehandling (kvinnor i fertil ålder** måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar före första dosen av PQR309

    • Adekvat preventivmedel definieras som kirurgisk sterilisering (t.ex. bilateral tubal ligering, vasektomi), hormonell preventivmetod (implanterbar, plåster, oral) eller dubbelbarriärmetoder (vilken som helst dubbelkombination av: spiral, manlig eller kvinnlig kondom med spermiedödande gel, diafragma, svamp, halshatt). Manliga patienter måste gå med på att använda kondom som preventivmetod.

      • Fertilitet definieras för denna studies skull som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd eller som har ett serum-FSH < 40 mIU/ml.