Studio per valutare l'efficacia, la sicurezza, la farmacocinetica e gli effetti farmacodinamici del PQR309 nei pazienti con glioblastoma

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con glioblastoma confermato istologicamente alla prima progressione dopo o durante la chemioradioterapia standard con temozolomide (TMZ/RTTMZ)
2. di età superiore ai 18 anni
3. Dimostrazione radiografica della progressione della malattia secondo i criteri RANO

4. Solo per i pazienti della coorte chirurgica:

   • Idoneo per la resezione aperta del tumore progressivo secondo la pratica standard del centro studi
   • Disponibilità di un adeguato campione di tessuto chirurgico per la valutazione della concentrazione di PQR309 nel tumore e del suo effetto PD
   • I pazienti trattati con PQR309 dopo resezione chirurgica incompleta possono ancora avere una malattia misurabile secondo i criteri RANO e possono quindi essere valutati per la valutazione della risposta al trattamento con PQR309 secondo i criteri RANO. La migliore risposta nei pazienti trattati con PQR309 dopo resezione chirurgica completa è la stabilizzazione della malattia. Tutti i pazienti possono essere valutati per la PFS6.

5. Solo per i pazienti della coorte non chirurgica:

   - La presenza di almeno una lesione della malattia misurabile bidimensionalmente mediante risonanza magnetica con un tumore che migliora il contrasto di almeno 1 cm (10 mm) nel diametro più lungo alla risonanza magnetica basale è richiesta per i pazienti che non vengono sottoposti a intervento chirurgico alla recidiva. Per i pazienti sottoposti a intervento chirurgico per recidiva ma che non partecipano alla coorte di dosaggio PQR309 prechirurgica, si applicano le stesse regole relative alla valutazione della risposta della coorte chirurgica. Tutti i pazienti possono essere valutati per la PFS6.

6. Il paziente deve avere almeno 1 blocco di tessuto tumorale archivistico fissato in formalina e incluso in paraffina rappresentativo del glioblastoma disponibile dalla prima resezione chirurgica del glioblastoma.
7. Un precedente regime di terapia sistemica: i pazienti devono aver ricevuto almeno una dose di TMZ nella terapia di prima linea. Sono consentiti più di 6 cicli e regimi di dosaggio alternativi di TMZ.
8. Se ricevono corticosteroidi, i pazienti devono aver assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi e non più di 8 mg di desametasone equivalente per ≥ 5 giorni prima della RM basale.
9. Karnofsky Performance Score (KPS) >70%.
10. Più di 12 settimane dalla radioterapia (RT)
11. Più di 4 settimane dall'ultima somministrazione di TMZ
12. Più di 4 settimane da qualsiasi agente investigativo (a giudizio dell'investigatore e in accordo con l'investigatore capo e PIQUR)

13. Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale definita come segue:

    Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5x109/l, piastrine ≥100x109/l, emoglobina ≥100g/L. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 volte ULN Creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN

14. In grado e disposto a deglutire e trattenere i farmaci per via orale
15. Le pazienti di sesso femminile e maschile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio*
16. - Disponibilità e capacità di firmare il consenso informato e di rispettare il protocollo per la durata dello studio

Criteri di esclusione:

1. Seconda o successiva recidiva di glioblastoma
2. Ha ricevuto più di un regime di trattamento sistemico per il glioblastoma
3. Pazienti che ricevono un farmaco antiepilettico induttore enzimatico (EIAED) entro 7 giorni dalla prima dose di PQR309
4. Il paziente sta assumendo un farmaco con rischio noto per promuovere il prolungamento dell'intervallo QT e le torsioni di punta.
5. Il paziente sta attualmente utilizzando preparazioni erboristiche o farmaci. Il paziente deve interrompere l'uso di farmaci a base di erbe 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
6. Pazienti con glioblastoma noto per contenere la mutazione IDH1 o 2
7. Altre terapie antitumorali concomitanti determinate dal team dello studio
8. Precedente trattamento con agenti intracerebrali, ad es. prolifeprospan 20 con cialda di carmustina
9. Pazienti impossibilitati a sottoporsi a risonanza magnetica con mezzo di contrasto
10. Glicemia a digiuno > 7,0 mmol/L o HbA1c > 6,4%.
11. Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (ad es. rischio di nuocere a se stessi o agli altri), o pazienti con gravi disturbi di personalità attivi.
12. Ansia ≥CTC AE grado 3
13. Il paziente ha una malattia intercorrente incontrollata, inclusa ma non limitata a, infezione in corso o attiva, infezione da HIV nota, malattia epatica cronica, malattia renale cronica, pancreatite, malattia polmonare cronica, malattia cardiaca attiva o disfunzione cardiaca, malattia polmonare interstiziale, malattia autoimmune attiva , diabete incontrollato, situazioni neuropsichiatriche o sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
14. Presenza di malattia gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe interferire in modo significativo con l'assorbimento del farmaco in studio.
15. Trattamento concomitante con medicinali che aumentano il pH (riducono l'acidità) del tratto gastrointestinale superiore, inclusi, ma non limitati a, inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo), H2-antagonisti (ad es. ranitidina) e antiacidi. I pazienti possono essere arruolati nello studio dopo un periodo di sospensione sufficiente a interrompere il loro effetto (vedere paragrafo 11.2.2.8). Donne in gravidanza o che allattano,

16. Donne in grado di concepire e non disposte a praticare un metodo efficace di controllo delle nascite* dallo screening fino a 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio (le donne in età fertile** devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della prima dose di PQR309

    • La contraccezione adeguata è definita come sterilizzazione chirurgica (ad es. legatura bilaterale delle tube, vasectomia), contraccezione ormonale (impiantabile, cerotto, orale) o metodi a doppia barriera (qualsiasi doppia combinazione di: IUD, preservativo maschile o femminile con gel spermicida, diaframma, spugna, cappuccio cervicale). I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare il preservativo come metodo contraccettivo.

      • Il potenziale fertile per il bene di questo studio è definito come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi o hanno un FSH sierico < 40 mIU/ml.