Studie ter evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamische effecten van PQR309 bij patiënten met glioblastoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met histologisch bevestigd glioblastoom bij eerste progressie na of tijdens standaard temozolomide chemoradiotherapie (TMZ/RTTMZ)
2. ouder dan 18 jaar
3. Radiografische demonstratie van ziekteprogressie door RANO-criteria

4. Alleen voor patiënten van het chirurgische cohort:

   • Komt in aanmerking voor open resectie van een progressieve tumor volgens de standaardpraktijk van het studiecentrum
   • Beschikbaarheid van adequaat chirurgisch weefselmonster voor de evaluatie van de concentratie van PQR309 in de tumor en het PD-effect ervan
   • Patiënten die na onvolledige chirurgische resectie met PQR309 zijn behandeld, kunnen volgens de RANO-criteria nog steeds een meetbare ziekte hebben en kunnen daarom volgens de RANO-criteria worden geëvalueerd voor evaluatie van de respons op behandeling met PQR309. De beste respons bij patiënten die met PQR309 worden behandeld na volledige chirurgische resectie is stabiele ziekte. Alle patiënten kunnen worden beoordeeld op PFS6.

5. Alleen voor patiënten van het niet-chirurgische cohort:

   - Aanwezigheid van ten minste één laesie van tweedimensionaal meetbare ziekte door middel van MRI met een contrastversterkende tumor van ten minste 1 cm (10 mm) in de langste diameter op basislijn-MRI is vereist voor patiënten die geen operatie ondergaan bij recidief. Voor patiënten die vanwege een recidief een operatie ondergaan, maar niet deelnemen aan het preoperatieve PQR309-doseringscohort, gelden dezelfde regels met betrekking tot responsbeoordeling als in het chirurgische cohort. Alle patiënten kunnen worden beoordeeld op PFS6.

6. De patiënt moet vanaf de eerste chirurgische resectie van het glioblastoom ten minste 1 in formaline gefixeerd in paraffine ingebed gearchiveerd tumorweefselblok hebben dat representatief is voor glioblastoom.
7. Eén voorafgaand systemisch therapieregime: patiënten moeten ten minste één dosis TMZ hebben gekregen in de eerstelijnsbehandeling. Meer dan 6 cycli en alternatieve doseringsregimes van TMZ zijn toegestaan.
8. Als patiënten corticosteroïden krijgen, moeten patiënten een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben gehad en niet meer dan 8 mg dexamethason-equivalent gedurende ≥ 5 dagen voorafgaand aan baseline-MRI.
9. Karnofsky Prestatiescore (KPS) >70%.
10. Meer dan 12 weken na radiotherapie (RT)
11. Meer dan 4 weken na de laatste toediening van TMZ
12. Meer dan 4 weken van een onderzoeksagent (ter beoordeling van de onderzoeker en in overeenstemming met de hoofdonderzoeker en PIQUR)

13. Adequate hematologische, lever- en nierfunctie als volgt gedefinieerd:

    Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5x109/l, bloedplaatjes ≥ 100x109/l, hemoglobine ≥ 100g/l. Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN). Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 keer ULN Serumcreatinine ≤ 1,5 keer ULN

14. In staat en bereid om orale medicatie door te slikken en vast te houden
15. Vrouwelijke en mannelijke reproductieve patiënten moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf de screening tot 90 dagen na stopzetting van de studiebehandeling*
16. Bereid en in staat om de geïnformeerde toestemming te ondertekenen en zich te houden aan het protocol voor de duur van het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

1. Tweede of latere terugval van glioblastoom
2. Kreeg meer dan één systemisch behandelingsregime voor glioblastoom
3. Patiënten die een enzyminducerend anti-epilepticum (EIAED) kregen binnen 7 dagen na de eerste dosis PQR309
4. Patiënt neemt een medicijn met een bekend risico om QT-verlenging en Torsades de Pointes te bevorderen.
5. Patiënt gebruikt momenteel kruidenpreparaten of medicijnen. De patiënt moet stoppen met het gebruik van kruidengeneesmiddelen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
6. Patiënten met glioblastoom waarvan bekend is dat ze IDH1- of 2-mutatie bevatten
7. Andere gelijktijdige antitumortherapie zoals bepaald door het onderzoeksteam
8. Voorafgaande behandeling met intracerebrale middelen, b.v. prolifeprospan 20 met carmustinewafel
9. Patiënten die geen contrastversterkte MRI kunnen ondergaan
10. Nuchtere glucose > 7,0 mmol/L of HbA1c > 6,4%.
11. Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (bijv. risico om zichzelf of anderen schade toe te brengen), of patiënten met actieve ernstige persoonlijkheidsstoornissen.
12. Angst ≥CTC AE graad 3
13. Patiënt heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, bekende HIV-infectie, chronische leverziekte, chronische nierziekte, pancreatitis, chronische longziekte, actieve hartziekte of cardiale disfunctie, interstitiële longziekte, actieve auto-immuunziekte , ongecontroleerde diabetes, neuropsychiatrische of sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
14. Aanwezigheid van gastro-intestinale aandoeningen of een andere aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kan verstoren.
15. Gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die de pH verhogen (de zuurgraad verlagen) van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, inclusief maar niet beperkt tot protonpompremmers (bijv. omeprazol), H2-antagonisten (bijv. ranitidine) en antacida. Patiënten kunnen in het onderzoek worden opgenomen na een wash-outperiode die voldoende is om hun effect te beëindigen (zie rubriek 11.2.2.8). Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven,

16. Vrouwen die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn een effectieve methode van anticonceptie* toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na stopzetting van de studiebehandeling (vrouwen die zwanger kunnen worden** moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis PQR309 een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben

    • Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als chirurgische sterilisatie (bijv. bilaterale afbinding van de eileiders, vasectomie), hormonale anticonceptie (implanteerbaar, pleister, oraal) of methoden met dubbele barrière (elke dubbele combinatie van: spiraaltje, condoom voor mannen of vrouwen met zaaddodende gel, pessarium, spons, pessarium). Mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms als anticonceptiemethode.

      • Vruchtbaarheid in het kader van deze studie wordt gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan, niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden of een serum FSH < 40 mIU/ml hebben.