Undersøgelse til evaluering af effektivitet, sikkerhed, farmakokinetik og farmakodynamiske virkninger af PQR309 hos glioblastompatienter

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologisk bekræftet glioblastom ved første progression efter eller under standard temozolomid kemoradioterapi (TMZ/RTTMZ)
2. ældre end 18 år
3. Radiografisk demonstration af sygdomsprogression ved RANO-kriterier

4. Kun for patienter i den kirurgiske kohorte:

   • Berettiget til åben resektion af progressiv tumor i henhold til standardpraksis i studiecentret
   • Tilgængelighed af tilstrækkelig kirurgisk vævsprøve til evaluering af koncentrationen af ​​PQR309 i tumoren og dens PD-effekt
   • Patienter behandlet med PQR309 efter ufuldstændig kirurgisk resektion kan stadig have målbar sygdom i henhold til RANO-kriterier og kan derfor være evaluerbare til evaluering af respons på behandling med PQR309 i henhold til RANO-kriterier. Den bedste respons hos patienter behandlet med PQR309 efter fuldstændig kirurgisk resektion er stabil sygdom. Alle patienter kan vurderes for PFS6.

5. Kun for patienter i den ikke-kirurgiske kohorte:

   - Tilstedeværelse af mindst én læsion af todimensionelt målbar sygdom ved MR med en kontrastforstærkende tumor på mindst 1 cm (10 mm) i den længste diameter på baseline MR er påkrævet for patienter, der ikke skal opereres ved tilbagefald. For patienter, der opereres for recidiv, men ikke deltager i den prækirurgiske PQR309 doseringskohorte, gælder samme regler vedrørende responsvurdering som i operationsgruppen. Alle patienter kan vurderes for PFS6.

6. Patienten skal have mindst 1 formalinfikseret paraffinindlejret arkivtumorvævsblok, der er repræsentativ for glioblastom, tilgængelig fra den første kirurgiske resektion af glioblastom.
7. Ét tidligere systemisk behandlingsregime: patienter skal have modtaget mindst én dosis TMZ i førstelinjebehandlingen. Mere end 6 cyklusser og alternative doseringsregimer af TMZ er tilladt.
8. Hvis de får kortikosteroider, skal patienterne have været på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroider og ikke mere end 8 mg dexamethasonækvivalent i ≥ 5 dage før baseline MR.
9. Karnofsky Performance Score (KPS) >70 %.
10. Mere end 12 uger efter strålebehandling (RT)
11. Mere end 4 uger fra sidste administration af TMZ
12. Mere end 4 uger fra enhver undersøgelsesagent (efter efterforskerens vurdering og efter aftale med den ledende investigator og PIQUR)

13. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, lever- og nyrefunktion defineret som følger:

    Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5x109/l, blodplader ≥ 100x109/l, hæmoglobin ≥ 100g/L. Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre normalgrænse (ULN). Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 gange ULN Serumkreatinin ≤ 1,5 gange ULN

14. Kan og er villig til at sluge og beholde oral medicin
15. Kvindelige og mandlige patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge effektiv prævention fra screening indtil 90 dage efter ophør af undersøgelsesbehandling*
16. Villig og i stand til at underskrive det informerede samtykke og overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed

Ekskluderingskriterier:

1. Andet eller senere tilbagefald af glioblastom
2. Modtaget mere end ét systemisk behandlingsregime for glioblastom
3. Patienter, der får enzym-inducerende antiepileptisk lægemiddel (EIAED) inden for 7 dage efter den første dosis af PQR309
4. Patienten tager et lægemiddel med kendt risiko for at fremme QT-forlængelse og Torsades de Pointes.
5. Patienten bruger i øjeblikket urtepræparater eller medicin. Patienten skal stoppe med at bruge urtemedicin 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
6. Patienter med glioblastom, der vides at indeholde IDH1- eller 2-mutation
7. Anden samtidig antitumorbehandling som bestemt af undersøgelsesholdet
8. Forudgående behandling med intracerebrale midler, f.eks. prolifeprospan 20 med carmustin wafer
9. Patienter, der ikke er i stand til at gennemgå kontrastforstærket MR
10. Fastende glukose > 7,0 mmol/L eller HbA1c > 6,4 %.
11. Medicinsk dokumenteret anamnese med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller selvmordstanker eller mordtanker (f. risiko for at skade sig selv eller andre), eller patienter med aktive alvorlige personlighedsforstyrrelser.
12. Angst ≥CTC AE grad 3
13. Patienten har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, kendt HIV-infektion, kronisk leversygdom, kronisk nyresygdom, pancreatitis, kronisk lungesygdom, aktiv hjertesygdom eller hjertedysfunktion, interstitiel lungesygdom, aktiv autoimmun sygdom , ukontrolleret diabetes, neuropsykiatriske eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene
14. Tilstedeværelse af gastrointestinal sygdom eller enhver anden tilstand, der kunne interferere væsentligt med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet.
15. Samtidig behandling med lægemidler, der øger pH (reducerer surhedsgraden) i den øvre mave-tarmkanal, herunder, men ikke begrænset til, protonpumpehæmmere (f. omeprazol), H2-antagonister (f.eks. ranitidin) og antacida. Patienter kan blive optaget i undersøgelsen efter en udvaskningsperiode, der er tilstrækkelig til at standse deres virkning (se afsnit 11.2.2.8). Kvinder, der er gravide eller ammer,

16. Kvinder i stand til at blive gravide og uvillige til at praktisere en effektiv præventionsmetode* fra screening til 90 dage efter afbrydelse af undersøgelsesbehandling (kvinder i den fødedygtige alder** skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før første dosis af PQR309

    • Tilstrækkelig prævention er defineret som kirurgisk sterilisering (f.eks. bilateral tubal ligering, vasektomi), hormonprævention (implanterbar, plaster, oral) eller dobbeltbarrieremetoder (enhver dobbeltkombination af: IUD, han- eller kvindekondom med sæddræbende gel, mellemgulv, svamp, cervikal hætte). Mandlige patienter skal acceptere at bruge kondomer som præventionsmetode.

      • Den fødedygtige potentiale af hensyn til denne undersøgelse er defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder eller har et serum-FSH < 40 mIU/ml.