Исследование по оценке эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамических эффектов PQR309 у пациентов с глиобластомой

Критерии включения:

1. Пациенты с гистологически подтвержденной глиобластомой при первом прогрессировании после или во время стандартной химиолучевой терапии темозоломидом (TMZ/RTTMZ)
2. старше 18 лет
3. Рентгенологическая демонстрация прогрессирования заболевания по критериям RANO

4. Только для пациентов хирургической группы:

   • Подходит для открытой резекции прогрессирующей опухоли в соответствии со стандартной практикой исследовательского центра.
   • Наличие адекватного образца хирургической ткани для оценки концентрации PQR309 в опухоли и его PD-эффекта
   • Пациенты, получавшие PQR309 после неполной хирургической резекции, могут по-прежнему иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RANO и, следовательно, могут быть оценены для оценки ответа на лечение с помощью PQR309 в соответствии с критериями RANO. Наилучший ответ у пациентов, получавших PQR309, после полной хирургической резекции - стабилизация заболевания. Все пациенты могут быть оценены для PFS6.

5. Только для пациентов нехирургической когорты:

   - Наличие хотя бы одного очага двумерно измеримого заболевания с помощью МРТ с контрастирующей опухолью не менее 1 см (10 мм) в наибольшем диаметре на исходном уровне МРТ требуется для пациентов, которым не проводят операцию при рецидиве. Для пациентов, перенесших операцию по поводу рецидива, но не участвующих в предоперационной когорте дозирования PQR309, применяются те же правила в отношении оценки ответа, что и в хирургической когорте. Все пациенты могут быть оценены для PFS6.

6. У пациента должен быть как минимум 1 фиксированный формалином и залитый парафином архивный блок опухолевой ткани, характерный для глиобластомы, доступный после первой хирургической резекции глиобластомы.
7. Один предшествующий режим системной терапии: пациенты должны были получить по крайней мере одну дозу TMZ в терапии первой линии. Допускается более 6 циклов и альтернативные режимы дозирования ТМЗ.
8. Если пациенты получают кортикостероиды, они должны принимать стабильную или уменьшающуюся дозу кортикостероидов и не более 8 мг эквивалента дексаметазона в течение ≥ 5 дней до исходной МРТ.
9. Оценка производительности Карновского (KPS)> 70%.
10. Более 12 недель после лучевой терапии (ЛТ)
11. Более 4 недель с момента последнего введения TMZ
12. Более 4 недель от любого исследуемого агента (по решению исследователя и по согласованию с ведущим исследователем и PIQUR)

13. Адекватная гематологическая функция печени и почек определяется следующим образом:

    Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5х109/л, тромбоциты ≥100х109/л, гемоглобин ≥100 г/л. Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН). Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 раза выше ВГН Креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше ВГН

14. Способен и хочет глотать и удерживать пероральные лекарства
15. Пациенты женского и мужского пола с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование эффективной контрацепции с момента скрининга до 90 дней после прекращения исследуемого лечения*
16. Желание и возможность подписать информированное согласие и соблюдать протокол на протяжении всего исследования

Критерий исключения:

1. Второй или более поздний рецидив глиобластомы
2. Получал более одной схемы системного лечения глиобластомы
3. Пациенты, получающие противоэпилептический препарат, индуцирующий ферменты (EIAED), в течение 7 дней после первой дозы PQR309.
4. Пациент принимает препарат с известным риском удлинения интервала QT и пируэтной тахикардии.
5. Пациент в настоящее время использует растительные препараты или лекарства. Пациент должен прекратить использование растительных препаратов за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
6. Пациенты с глиобластомой, у которых известно наличие мутации IDH1 или 2
7. Другая сопутствующая противоопухолевая терапия, определенная исследовательской группой.
8. Предшествующее лечение внутримозговыми агентами, т.е. пролифепроспан 20 с кармустином вафельный
9. Пациенты, которым невозможно пройти МРТ с контрастным усилением
10. Глюкоза натощак > 7,0 ммоль/л или HbA1c > 6,4%.
11. Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (например, риск причинения вреда себе или другим) или пациентов с активными тяжелыми расстройствами личности.
12. Тревожность ≥CTC AE 3 степени
13. У пациента имеется неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, известную ВИЧ-инфекцию, хроническое заболевание печени, хроническое заболевание почек, панкреатит, хроническое заболевание легких, активное заболевание сердца или сердечную дисфункцию, интерстициальное заболевание легких, активное аутоиммунное заболевание. , неконтролируемый диабет, нейропсихиатрические или социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования
14. Наличие желудочно-кишечного заболевания или любого другого состояния, которое может существенно повлиять на всасывание исследуемого препарата.
15. Сопутствующее лечение лекарственными средствами, повышающими pH (снижающими кислотность) верхних отделов желудочно-кишечного тракта, включая, помимо прочего, ингибиторы протонной помпы (например, омепразол), Н2-антагонисты (например, ранитидин) и антациды. Пациенты могут быть включены в исследование после периода вымывания, достаточного для прекращения эффекта (см. раздел 11.2.2.8). Женщины, которые беременны или кормят грудью,

16. Женщины, способные забеременеть и не желающие практиковать эффективный метод контроля рождаемости* с момента скрининга до 90 дней после прекращения исследуемого лечения (женщины детородного возраста** должны иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до первой дозы PQR309).

    • Адекватная контрацепция определяется как хирургическая стерилизация (например, двусторонняя перевязка маточных труб, вазэктомия), гормональная контрацепция (имплантируемая, пластырная, пероральная) или методы двойного барьера (любая двойная комбинация: ВМС, мужского или женского презерватива со спермицидным гелем, диафрагмы, губка, цервикальный колпачок). Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование презервативов в качестве метода контрацепции.

      • Потенциал к деторождению в рамках данного исследования определяется как половозрелые женщины, не подвергшиеся гистерэктомии, не находящиеся в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд или имеющие уровень ФСГ в сыворотке крови <40 мМЕ/мл.