Studie for å evaluere effektivitet, sikkerhet, farmakokinetikk og farmakodynamiske effekter av PQR309 hos glioblastompasienter

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med histologisk bekreftet glioblastom ved første progresjon etter eller under standard temozolomid kjemoradioterapi (TMZ/RTTMZ)
2. eldre enn 18 år
3. Radiografisk demonstrasjon av sykdomsprogresjon ved RANO-kriterier

4. Kun for pasienter i kirurgisk kohort:

   • Kvalifisert for åpen reseksjon av progressiv svulst i henhold til standard praksis ved studiesenteret
   • Tilgjengelighet av tilstrekkelig kirurgisk vevsprøve for evaluering av konsentrasjonen av PQR309 i svulsten og dens PD-effekt
   • Pasienter behandlet med PQR309 etter ufullstendig kirurgisk reseksjon kan fortsatt ha målbar sykdom i henhold til RANO-kriterier og kan derfor være evaluerbare for evaluering av respons på behandling med PQR309 i henhold til RANO-kriterier. Den beste responsen hos pasienter behandlet med PQR309 etter fullstendig kirurgisk reseksjon er stabil sykdom. Alle pasienter kan vurderes for PFS6.

5. Bare for pasienter i den ikke-kirurgiske kohorten:

   - Tilstedeværelse av minst én lesjon av todimensjonalt målbar sykdom ved MR med en kontrastforsterkende svulst på minst 1 cm (10 mm) i lengste diameter på baseline MR er nødvendig for pasienter som ikke gjennomgår kirurgi ved tilbakefall. For pasienter som opereres for residiv, men som ikke deltar i den prekirurgiske PQR309 doseringskohorten, gjelder samme regler for responsvurdering som i operasjonskohorten. Alle pasienter kan vurderes for PFS6.

6. Pasienten må ha minst 1 formalinfiksert parafininnstøpt arkivtumorvevsblokk som er representativ for glioblastom tilgjengelig fra den første kirurgiske reseksjonen av glioblastom.
7. Ett tidligere systemisk terapiregime: Pasienter må ha fått minst én dose TMZ i førstelinjebehandlingen. Mer enn 6 sykluser og alternative doseringsregimer av TMZ er tillatt.
8. Hvis de får kortikosteroider, må pasienter ha vært på en stabil eller avtagende dose kortikosteroider og ikke mer enn 8 mg deksametasonekvivalent i ≥ 5 dager før baseline MR.
9. Karnofsky Performance Score (KPS) >70 %.
10. Mer enn 12 uker fra strålebehandling (RT)
11. Mer enn 4 uker fra siste administrasjon av TMZ
12. Mer enn 4 uker fra enhver etterforsker (etter etterforskerens vurdering og i avtale med hovedetterforskeren og PIQUR)

13. Tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon definert som følger:

    Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5x109/l, blodplater ≥ 100x109/l, hemoglobin ≥ 100g/L. Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN). Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 ganger ULN Serumkreatinin ≤ 1,5 ganger ULN

14. Kan og er villig til å svelge og beholde orale medisiner
15. Kvinnelige og mannlige pasienter med reproduksjonspotensial må godta å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter avsluttet studiebehandling*
16. Villig og i stand til å signere det informerte samtykket og overholde protokollen under studiens varighet

Ekskluderingskriterier:

1. Andre eller senere tilbakefall av glioblastom
2. Fikk mer enn ett systemisk behandlingsregime for glioblastom
3. Pasienter som får enzyminduserende antiepileptika (EIAED) innen 7 dager etter den første dosen av PQR309
4. Pasienten tar et medikament med kjent risiko for å fremme QT-forlengelse og Torsades de Pointes.
5. Pasienten bruker for tiden urtepreparater eller medisiner. Pasienten bør slutte å bruke urtemedisiner 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet
6. Pasienter med glioblastom kjent for å inneholde IDH1- eller 2-mutasjon
7. Annen samtidig antitumorterapi som bestemt av studieteamet
8. Tidligere behandling med intracerebrale midler, f.eks. prolifeprospan 20 med karmustinskive
9. Pasienter som ikke kan gjennomgå kontrastforsterket MR
10. Fastende glukose > 7,0 mmol/L eller HbA1c > 6,4 %.
11. Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker (f.eks. risiko for å skade seg selv eller andre), eller pasienter med aktive alvorlige personlighetsforstyrrelser.
12. Angst ≥CTC AE grad 3
13. Pasienten har en ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, kjent HIV-infeksjon, kronisk leversykdom, kronisk nyresykdom, pankreatitt, kronisk lungesykdom, aktiv hjertesykdom eller hjertedysfunksjon, interstitiell lungesykdom, aktiv autoimmun sykdom , ukontrollert diabetes, nevropsykiatriske eller sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelsen av studiekravene
14. Tilstedeværelse av gastrointestinal sykdom eller enhver annen tilstand som kan forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet betydelig.
15. Samtidig behandling med legemidler som øker pH (reduserer surheten) i den øvre mage-tarmkanalen, inkludert, men ikke begrenset til, protonpumpehemmere (f. omeprazol), H2-antagonister (f.eks. ranitidin) og syrenøytraliserende midler. Pasienter kan bli registrert i studien etter en utvaskingsperiode som er tilstrekkelig til å avslutte effekten (se avsnitt 11.2.2.8). Kvinner som er gravide eller ammer,

16. Kvinner som er i stand til å bli gravide og ikke vil praktisere en effektiv prevensjonsmetode* fra screening til 90 dager etter avsluttet studiebehandling (kvinner i fertil alder** må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før første dose av PQR309

    • Adekvat prevensjon er definert som kirurgisk sterilisering (f.eks. bilateral tubal ligering, vasektomi), hormonell prevensjon (implanterbar, plaster, oral) eller dobbeltbarrieremetoder (enhver dobbeltkombinasjon av: spiral, mannlig eller kvinnelig kondom med sæddrepende gel, diafragma, svamp, cervical cap). Mannlige pasienter må godta å bruke kondom som prevensjonsmetode.

      • Fertilitetspotensial av hensyn til denne studien er definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi, ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder eller har et serum FSH < 40 mIU/ml.