Estudio para evaluar la eficacia, seguridad, farmacocinética y efectos farmacodinámicos de PQR309 en pacientes con glioblastoma

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con glioblastoma confirmado histológicamente en la primera progresión después o durante la quimiorradioterapia estándar con temozolomida (TMZ/RTTMZ)
2. mayores de 18 años
3. Demostración radiográfica de la progresión de la enfermedad según los criterios RANO

4. Solo para pacientes de la cohorte quirúrgica:

   • Elegible para resección abierta de tumor progresivo de acuerdo con la práctica estándar del centro de estudio
   • Disponibilidad de muestra de tejido quirúrgico adecuada para la evaluación de la concentración de PQR309 en el tumor y su efecto PD
   • Los pacientes tratados con PQR309 después de una resección quirúrgica incompleta aún pueden tener una enfermedad medible de acuerdo con los criterios de RANO y, por lo tanto, pueden evaluarse para evaluar la respuesta al tratamiento con PQR309 de acuerdo con los criterios de RANO. La mejor respuesta en pacientes tratados con PQR309 después de una resección quirúrgica completa es una enfermedad estable. Todos los pacientes pueden ser evaluados para PFS6.

5. Solo para pacientes de la cohorte no quirúrgica:

   - Se requiere la presencia de al menos una lesión de enfermedad bidimensionalmente medible por resonancia magnética con un tumor realzado con contraste de al menos 1 cm (10 mm) en el diámetro más largo en la resonancia magnética inicial para los pacientes que no se someten a cirugía en la recaída. Para los pacientes que se someten a cirugía por recurrencia pero que no participan en la cohorte de dosificación prequirúrgica de PQR309, se aplican las mismas reglas con respecto a la evaluación de la respuesta que en la cohorte quirúrgica. Todos los pacientes pueden ser evaluados para PFS6.

6. El paciente debe tener al menos 1 bloque de tejido tumoral de archivo incluido en parafina fijado en formalina representativo de glioblastoma disponible de la primera resección quirúrgica de glioblastoma.
7. Un régimen previo de terapia sistémica: los pacientes deben haber recibido al menos una dosis de TMZ en la terapia de primera línea. Se permiten más de 6 ciclos y regimientos de dosificación alternativos de TMZ.
8. Si reciben corticosteroides, los pacientes deben haber recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides y no más de 8 mg equivalentes de dexametasona durante ≥ 5 días antes de la RM inicial.
9. Puntuación de rendimiento de Karnofsky (KPS)> 70%.
10. Más de 12 semanas desde la radioterapia (RT)
11. Más de 4 semanas desde la última administración de TMZ
12. Más de 4 semanas de cualquier agente en investigación (a juicio del investigador y de acuerdo con el investigador principal y PIQUR)

13. Función hematológica, hepática y renal adecuada definida como sigue:

    Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5x109/l, plaquetas ≥ 100x109/l, hemoglobina ≥ 100 g/l. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 veces el LSN Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN

14. Capaz y dispuesto a tragar y retener la medicación oral.
15. Los pacientes femeninos y masculinos con potencial reproductivo deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos desde la selección hasta 90 días después de suspender el tratamiento del estudio*
16. Dispuesto y capaz de firmar el consentimiento informado y cumplir con el protocolo durante la duración del estudio

Criterio de exclusión:

1. Segunda o posterior recaída de glioblastoma
2. Recibió más de un régimen de tratamiento sistémico para el glioblastoma
3. Pacientes que reciben un medicamento antiepiléptico inductor de enzimas (EIAED) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de PQR309
4. El paciente está tomando un medicamento con riesgo conocido para promover la prolongación del intervalo QT y Torsades de Pointes.
5. El paciente actualmente está usando preparaciones a base de hierbas o medicamentos. El paciente debe dejar de usar medicamentos a base de hierbas 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Pacientes con glioblastoma que se sabe que contienen mutación IDH1 o 2
7. Otra terapia antitumoral concomitante según lo determine el equipo del estudio
8. Tratamiento previo con agentes intracerebrales, p. prolifeprospan 20 con oblea de carmustina
9. Pacientes que no pueden someterse a una resonancia magnética con contraste
10. Glucosa en ayunas > 7,0 mmol/L o HbA1c > 6,4 %.
11. Historia clínicamente documentada o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (p. riesgo de hacerse daño a sí mismo o a los demás), o pacientes con trastornos graves de personalidad activos.
12. Ansiedad ≥CTC AE grado 3
13. El paciente tiene una enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, infección por VIH conocida, enfermedad hepática crónica, enfermedad renal crónica, pancreatitis, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad cardíaca activa o disfunción cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad autoinmune activa , diabetes no controlada, situaciones neuropsiquiátricas o sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
14. Presencia de enfermedad gastrointestinal o cualquier otra condición que pudiera interferir significativamente con la absorción del fármaco del estudio.
15. El tratamiento concomitante con medicamentos que aumentan el pH (reducen la acidez) del tracto gastrointestinal superior, incluidos, entre otros, los inhibidores de la bomba de protones (p. omeprazol), antagonistas H2 (p. ranitidina) y antiácidos. Los pacientes pueden inscribirse en el estudio después de un período de lavado suficiente para terminar su efecto (consulte la sección 11.2.2.8). Mujeres embarazadas o en período de lactancia,

16. Mujeres capaces de concebir y que no estén dispuestas a practicar un método anticonceptivo eficaz* desde la selección hasta 90 días después de suspender el tratamiento del estudio (mujeres en edad fértil** deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de PQR309

    • La anticoncepción adecuada se define como esterilización quirúrgica (p. ej., ligadura de trompas bilateral, vasectomía), anticoncepción hormonal (implantable, parche, oral) o métodos de doble barrera (cualquier combinación doble de: DIU, condón masculino o femenino con gel espermicida, diafragma, esponja, capuchón cervical). Los pacientes varones deben estar de acuerdo en usar condones como método anticonceptivo.

      • El potencial fértil por el bien de este estudio se define como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos o tienen una FSH sérica < 40 mIU/ml.