Estudo para avaliar a eficácia, segurança, farmacocinética e efeitos farmacodinâmicos do PQR309 em pacientes com glioblastoma

Critério de inclusão:

1. Pacientes com glioblastoma confirmado histologicamente na primeira progressão após ou durante a quimiorradioterapia padrão com temozolomida (TMZ/RTTMZ)
2. maiores de 18 anos
3. Demonstração radiográfica da progressão da doença por critérios RANO

4. Apenas para pacientes da coorte cirúrgica:

   • Elegível para ressecção aberta de tumor progressivo de acordo com a prática padrão do centro de estudo
   • Disponibilidade de amostra de tecido cirúrgico adequada para avaliação da concentração de PQR309 no tumor e seu efeito PD
   • Os pacientes tratados com PQR309 após ressecção cirúrgica incompleta ainda podem ter doença mensurável de acordo com os critérios RANO e, portanto, podem ser avaliados para avaliação da resposta ao tratamento com PQR309 de acordo com os critérios RANO. A melhor resposta em pacientes tratados com PQR309 após a ressecção cirúrgica completa é a doença estável. Todos os pacientes podem ser avaliados para PFS6.

5. Apenas para pacientes da coorte não cirúrgica:

   - A presença de pelo menos uma lesão de doença mensurável bidimensionalmente por ressonância magnética com um tumor realçado por contraste de pelo menos 1 cm (10 mm) no maior diâmetro na ressonância magnética basal é necessária para pacientes que não se submetem à cirurgia na recidiva. Para pacientes submetidos à cirurgia para recorrência, mas que não participam da coorte de dosagem pré-cirúrgica de PQR309, aplicam-se as mesmas regras em relação à avaliação de resposta da coorte cirúrgica. Todos os pacientes podem ser avaliados para PFS6.

6. O paciente deve ter pelo menos 1 bloco de tecido tumoral de arquivo fixado em formalina e embebido em parafina representativo do glioblastoma disponível a partir da primeira ressecção cirúrgica do glioblastoma.
7. Um regime de terapia sistêmica anterior: os pacientes devem ter recebido pelo menos uma dose de TMZ na terapia de primeira linha. São permitidos mais de 6 ciclos e regimes de dosagem alternativos de TMZ.
8. Se estiverem recebendo corticosteroides, os pacientes devem estar em uma dose estável ou decrescente de corticosteroides e não mais do que 8 mg de dexametasona equivalente por ≥ 5 dias antes da RM inicial.
9. Pontuação de desempenho de Karnofsky (KPS) > 70%.
10. Mais de 12 semanas de radioterapia (RT)
11. Mais de 4 semanas desde a última administração de TMZ
12. Mais de 4 semanas de qualquer agente investigativo (a critério do investigador e de acordo com o investigador principal e o PIQUR)

13. Função hematológica, hepática e renal adequada definida da seguinte forma:

    Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5x109/l, plaquetas ≥ 100x109/l, hemoglobina ≥ 100g/l. Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 vezes LSN Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes LSN

14. Capaz e disposto a engolir e reter medicação oral
15. Pacientes do sexo feminino e masculino com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes desde a triagem até 90 dias após a descontinuação do tratamento do estudo*
16. Disposto e capaz de assinar o consentimento informado e cumprir o protocolo durante o estudo

Critério de exclusão:

1. Segunda ou posterior recidiva de glioblastoma
2. Recebeu mais de um regime de tratamento sistêmico para glioblastoma
3. Pacientes recebendo medicamento antiepiléptico indutor de enzima (EIAED) dentro de 7 dias após a primeira dose de PQR309
4. O paciente está tomando um medicamento com risco conhecido de promover prolongamento do intervalo QT e Torsades de Pointes.
5. O paciente está atualmente usando preparações à base de ervas ou medicamentos. O paciente deve parar de usar medicamentos fitoterápicos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
6. Pacientes com glioblastoma conhecido por conter mutação IDH1 ou 2
7. Outra terapia antitumoral concomitante, conforme determinado pela equipe do estudo
8. Tratamento prévio com agentes intracerebrais, por ex. prolifeprospan 20 com wafer de carmustina
9. Pacientes incapazes de realizar ressonância magnética com contraste
10. Glicemia em jejum > 7,0 mmol/L ou HbA1c > 6,4%.
11. História clinicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (por exemplo, risco de causar danos a si mesmo ou a outros) ou pacientes com transtornos de personalidade graves ativos.
12. Ansiedade ≥CTC AE grau 3
13. O paciente tem uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, infecção por HIV conhecida, doença hepática crônica, doença renal crônica, pancreatite, doença pulmonar crônica, doença cardíaca ativa ou disfunção cardíaca, doença pulmonar intersticial, doença autoimune ativa , diabetes não controlada, situações neuropsiquiátricas ou sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
14. Presença de doença gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa interferir significativamente na absorção do medicamento em estudo.
15. Tratamento concomitante com medicamentos que aumentam o pH (reduzem a acidez) do trato gastrointestinal superior, incluindo, mas não se limitando a, inibidores da bomba de protões (p. omeprazol), antagonistas H2 (por exemplo ranitidina) e antiácidos. Os pacientes podem ser incluídos no estudo após um período de wash-out suficiente para encerrar seu efeito (consulte a seção 11.2.2.8).Mulheres grávidas ou amamentando,

16. Mulheres capazes de conceber e que não desejam praticar um método eficaz de controle de natalidade* desde a triagem até 90 dias após a descontinuação do tratamento do estudo (mulheres com potencial para engravidar** devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose de PQR309

    • Contracepção adequada é definida como esterilização cirúrgica (por exemplo, laqueadura bilateral, vasectomia), contracepção hormonal (implantável, adesivo, oral) ou métodos de barreira dupla (qualquer combinação dupla de: DIU, preservativo masculino ou feminino com gel espermicida, diafragma, esponja, capuz cervical). Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar preservativos como método contraceptivo.

      • Para fins deste estudo, o potencial para engravidar é definido como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, não foram naturalmente pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses consecutivos ou têm FSH sérico < 40 mIU/ml.