Tutkimus PQR309:n tehon, turvallisuuden, farmakokinetiikan ja farmakodynaamisten vaikutusten arvioimiseksi glioblastoomapotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu glioblastooma ensimmäisessä etenemisessä tavanomaisen temotsolomidikemoradiohoidon (TMZ/RTTMZ) jälkeen tai sen aikana
2. yli 18-vuotiaita
3. Taudin etenemisen röntgenkuvaus RANO-kriteereillä

4. Vain kirurgisen kohortin potilaille:

   • Kelpoinen etenevän kasvaimen avoimeen resektioon tutkimuskeskuksen tavanomaisen käytännön mukaisesti
   • Riittävän kirurgisen kudosnäytteen saatavuus kasvaimen PQR309-pitoisuuden ja sen PD-vaikutuksen arvioimiseksi
   • Potilailla, joita hoidetaan PQR309:lla epätäydellisen kirurgisen resektion jälkeen, voi silti olla mitattavissa oleva sairaus RANO-kriteerien mukaan, ja siksi heidät voidaan arvioida PQR309-hoidon vasteen arvioimiseksi RANO-kriteerien mukaisesti. Paras vaste potilailla, joita hoidetaan PQR309:llä täydellisen kirurgisen resektion jälkeen, on vakaa sairaus. Kaikilta potilailta voidaan arvioida PFS6.

5. Vain ei-kirurgisen kohortin potilaille:

   - Potilailta, joille ei tehdä leikkausta uusiutuessaan, vaaditaan vähintään yksi magneettikuvauksella mitattava kaksiulotteisesti mitattava sairausleesio, jossa on vähintään 1 cm (10 mm) kontrastia lisäävä kasvain lähtötason magneettikuvauksen pisimmässä halkaisijassa. Potilaille, joille tehdään uusiutumisen vuoksi leikkaus, mutta jotka eivät osallistu leikkausta edeltävään PQR309-annostuskohorttiin, sovelletaan samoja vasteen arviointia koskevia sääntöjä kuin kirurgisessa kohortissa. Kaikilta potilailta voidaan arvioida PFS6.

6. Potilaalla on oltava glioblastooman ensimmäisestä kirurgisesta resektiosta vähintään yksi formaliinilla kiinnitetty parafiiniin upotettu arkistokasvainkudosblokki, joka edustaa glioblastoomaa.
7. Yksi aikaisempi systeeminen hoito-ohjelma: potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi annos TMZ:ta ensilinjan hoidossa. Yli 6 sykliä ja vaihtoehtoiset TMZ-annostusohjelmat ovat sallittuja.
8. Jos potilas saa kortikosteroideja, hänen on täytynyt käyttää vakaata tai alenevaa kortikosteroidiannosta ja enintään 8 mg deksametasonia ekvivalenttia ≥ 5 päivän ajan ennen lähtötason magneettikuvausta.
9. Karnofsky Performance Score (KPS) >70 %.
10. Yli 12 viikkoa sädehoidosta (RT)
11. Yli 4 viikkoa viimeisestä TMZ:n annosta
12. Yli 4 viikkoa mistä tahansa tutkittavasta agentista (tutkijan harkinnan mukaan ja yhteisymmärryksessä johtavan tutkijan ja PIQURin kanssa)

13. Riittävä hematologinen, maksan ja munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

    Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5x109/l, verihiutaleet ≥ 100x109/l, hemoglobiini ≥ 100g/l. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN). Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 kertaa ULN Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN

14. Pystyy ja haluaa niellä ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet
15. Lisääntymiskykyisten nais- ja miespotilaiden on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään tutkimushoidon lopettamisen jälkeen*
16. Halukas ja kykenevä allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen ja noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan

Poissulkemiskriteerit:

1. Toinen tai myöhempi glioblastooman uusiutuminen
2. Sai useamman kuin yhden systeemisen hoito-ohjelman glioblastoomaan
3. Potilaat, jotka saavat entsyymejä indusoivaa epilepsialääkettä (EIAED) 7 päivän sisällä ensimmäisestä PQR309-annoksesta
4. Potilas käyttää lääkettä, jonka riski on tunnettu QT-ajan pidentymisen ja torsade de pointesin edistämiseksi.
5. Potilas käyttää parhaillaan kasviperäisiä valmisteita tai lääkkeitä. Potilaan tulee lopettaa kasviperäisten lääkkeiden käyttö 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
6. Potilaat, joilla on glioblastooma, jonka tiedetään sisältävän IDH1- tai 2-mutaation
7. Muu samanaikainen kasvainten vastainen hoito tutkimusryhmän määrittämänä
8. Aiempi hoito aivojen sisäisillä aineilla, esim. prolifeprospan 20 karmustiinikiekon kanssa
9. Potilaat, jotka eivät voi tehdä kontrastitehostemagneettikuvausta
10. Paastoglukoosi > 7,0 mmol/L tai HbA1c > 6,4 %.
11. Lääketieteellisesti dokumentoitu vakava masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, aikaisemmat itsemurhayritykset tai -ajatukset tai murha-ajatukset (esim. riski vahingoittaa itseään tai muita) tai potilaat, joilla on aktiivisia vakavia persoonallisuushäiriöitä.
12. Ahdistus ≥CTC AE luokka 3
13. Potilaalla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, tunnettu HIV-infektio, krooninen maksasairaus, krooninen munuaissairaus, haimatulehdus, krooninen keuhkosairaus, aktiivinen sydänsairaus tai sydämen toimintahäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, aktiivinen autoimmuunisairaus , hallitsematon diabetes, neuropsykiatriset tai sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
14. Ruoansulatuskanavan sairaus tai mikä tahansa muu sairaus, joka voi merkittävästi häiritä tutkimuslääkkeen imeytymistä.
15. Samanaikainen hoito ylemmän maha-suolikanavan pH:ta nostavilla (happamuutta vähentävillä) lääkkeillä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, protonipumpun estäjät (esim. omepratsoli), H2-antagonistit (esim. ranitidiini) ja antasidit. Potilaat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen sen jälkeen, kun hoitojakso on riittävä lopettamaan vaikutuksensa (katso kohta 11.2.2.8). Raskaana olevat tai imettävät naiset,

16. Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi eivätkä halua käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää* seulonnasta 90 päivään tutkimushoidon lopettamisen jälkeen (hedelmällisessä iässä olevilla naisilla** on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä PQR309-annosta

    • Riittävä ehkäisy on määritelty kirurgiseksi sterilisaatioksi (esim. molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, vasektomia), hormonaalinen ehkäisy (implantoitava, laastari, oraalinen) tai kaksoisestemenetelmä (mikä tahansa kaksoisyhdistelmä: kierukka, miehen tai naisen kondomi spermisidigeelillä, kalvo, sieni, kohdunkaulan korkki). Miespotilaiden on suostuttava käyttämään kondomia ehkäisymenetelmänä.

      • Tässä tutkimuksessa raskaaksi tuloksi määritellään seksuaalisesti kypsät naiset, joille ei ole tehty kohdunpoistoa, jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 kuukauteen peräkkäin tai joiden seerumin FSH on < 40 mIU/ml.