Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und pharmakodynamischen Wirkungen von PQR309 bei Glioblastom-Patienten

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch bestätigtem Glioblastom bei erster Progression nach oder während einer Standard-Temozolomid-Radiochemotherapie (TMZ/RTTMZ)
2. älter als 18 Jahre
3. Röntgenologische Darstellung des Krankheitsverlaufs nach RANO-Kriterien

4. Nur für Patienten der OP-Kohorte:

   • Geeignet für eine offene Resektion eines progressiven Tumors gemäß der Standardpraxis des Studienzentrums
   • Verfügbarkeit einer angemessenen chirurgischen Gewebeprobe zur Bewertung der Konzentration von PQR309 im Tumor und seiner PD-Wirkung
   • Patienten, die nach unvollständiger chirurgischer Resektion mit PQR309 behandelt wurden, können gemäß den RANO-Kriterien immer noch eine messbare Erkrankung aufweisen und können daher für die Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung mit PQR309 gemäß den RANO-Kriterien auswertbar sein. Das beste Ansprechen bei mit PQR309 behandelten Patienten nach vollständiger chirurgischer Resektion ist eine stabile Erkrankung. Alle Patienten können auf PFS6 untersucht werden.

5. Nur für Patienten der nicht-chirurgischen Kohorte:

   - Das Vorhandensein von mindestens einer Läsion einer zweidimensional messbaren Erkrankung durch MRT mit einem kontrastverstärkenden Tumor von mindestens 1 cm (10 mm) im längsten Durchmesser in der Ausgangs-MRT ist für Patienten erforderlich, die bei einem Rückfall nicht operiert werden. Für Patienten, die wegen eines Rezidivs operiert werden, aber nicht an der präoperativen PQR309-Dosierungskohorte teilnehmen, gelten die gleichen Regeln zur Beurteilung des Ansprechens wie in der chirurgischen Kohorte. Alle Patienten können auf PFS6 untersucht werden.

6. Der Patient muss ab der ersten chirurgischen Resektion des Glioblastoms über mindestens 1 formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten, archivierten Tumorgewebeblock verfügen, der für das Glioblastom repräsentativ ist.
7. Eine vorherige systemische Therapie: Die Patienten müssen mindestens eine Dosis TMZ in der Erstlinientherapie erhalten haben. Mehr als 6 Zyklen und alternative Dosierungsschemata von TMZ sind erlaubt.
8. Patienten, die Kortikosteroide erhalten, müssen ≥ 5 Tage vor der Ausgangs-MRT eine stabile oder abnehmende Dosis von Kortikosteroiden und nicht mehr als 8 mg Dexamethason-Äquivalent erhalten haben.
9. Karnofsky-Performance-Score (KPS) >70 %.
10. Mehr als 12 Wochen von der Strahlentherapie (RT)
11. Mehr als 4 Wochen seit der letzten Verabreichung von TMZ
12. Mehr als 4 Wochen von einem Untersuchungsbeauftragten (nach Einschätzung des Untersuchungsleiters und in Übereinstimmung mit dem leitenden Untersuchungsleiter und PIQUR)

13. Angemessene hämatologische, Leber- und Nierenfunktion, definiert wie folgt:

    Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Hämoglobin ≥ 100 g/l. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN). Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5-fache ULN Serumkreatinin ≤ 1,5-fache ULN

14. In der Lage und bereit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
15. Weibliche und männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Screening bis 90 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung eine wirksame Verhütung anzuwenden*
16. Bereit und in der Lage, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen und das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Zweiter oder späterer Glioblastom-Rezidiv
2. Mehr als ein systemisches Behandlungsschema für Glioblastom erhalten
3. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis von PQR309 ein enzyminduzierendes Antiepileptikum (EIAED) erhalten
4. Der Patient nimmt ein Medikament mit bekanntem Risiko ein, um eine QT-Verlängerung und Torsades de Pointes zu fördern.
5. Der Patient nimmt derzeit pflanzliche Präparate oder Medikamente ein. Der Patient sollte die Einnahme pflanzlicher Medikamente 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einstellen
6. Patienten mit Glioblastom, von denen bekannt ist, dass sie eine IDH1- oder 2-Mutation enthalten
7. Andere begleitende Antitumortherapie, wie vom Studienteam festgelegt
8. Vorbehandlung mit intrazerebralen Wirkstoffen, z. Prolifeprospan 20 mit Carmustin-Wafer
9. Patienten, die sich keiner kontrastverstärkten MRT unterziehen können
10. Nüchternglukose > 7,0 mmol/L oder HbA1c > 6,4 %.
11. Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (z. Risiko, sich selbst oder anderen Schaden zuzufügen) oder Patienten mit aktiven schweren Persönlichkeitsstörungen.
12. Angst ≥ CTC AE Grad 3
13. Der Patient hat eine unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, laufende oder aktive Infektion, bekannte HIV-Infektion, chronische Lebererkrankung, chronische Nierenerkrankung, Pankreatitis, chronische Lungenerkrankung, aktive Herzerkrankung oder Herzfunktionsstörung, interstitielle Lungenerkrankung, aktive Autoimmunerkrankung , unkontrollierter Diabetes, neuropsychiatrische oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
14. Vorhandensein einer Magen-Darm-Erkrankung oder eines anderen Zustands, der die Resorption des Studienmedikaments erheblich beeinträchtigen könnte.
15. Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die den pH-Wert des oberen Gastrointestinaltrakts erhöhen (Säure senken), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Protonenpumpenhemmer (z. Omeprazol), H2-Antagonisten (z. B. Ranitidin) und Antazida. Patienten können nach einer Auswaschphase, die ausreicht, um ihre Wirkung zu beenden, in die Studie aufgenommen werden (siehe Abschnitt 11.2.2.8). Frauen, die schwanger sind oder stillen,

16. Frauen, die schwanger werden können und nicht bereit sind, eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung* vom Screening bis 90 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung anzuwenden (Frauen im gebärfähigen Alter** müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von PQR309 einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben

    • Angemessene Empfängnisverhütung ist definiert als chirurgische Sterilisation (z. B. bilaterale Tubenligatur, Vasektomie), hormonelle Empfängnisverhütung (implantierbar, Patch, oral) oder Doppelbarrieremethoden (jede Doppelkombination aus: IUP, Kondom für Mann oder Frau mit spermizidem Gel, Diaphragma, Schwamm, Portiokappe). Männliche Patienten müssen der Verwendung von Kondomen als Verhütungsmethode zustimmen.

      • Für diese Studie ist das gebärfähige Potenzial definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben, mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren oder ein Serum-FSH < 40 mIU/ml haben.