一项评估肿瘤内易普利姆玛联合静脉内纳武单抗治疗转移性黑色素瘤患者的安全性和有效性的试验 (NIVIPIT)

纳入标准：

1. 男性和女性 >/= 18 岁
2. 在任何研究相关程序之前签署并注明日期的书面知情同意书
3. 根据 AJCC 分期系统，组织学证实且临床或放射学进展的不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤

4. 至少有两个病变的患者：

   • 至少一处可注射肿瘤病灶（≥1cm3）
   • 至少一个目标病灶（根据 RECIST 1.1 可测量的病灶）
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
6. 未经治疗的受试者或在先前的局部或全身抗癌治疗后复发的患者。 请注意，如果在第一次研究剂量之前完成至少 28 天或其半衰期的 5 倍（以较短者为准）并且所有相关的不良事件已恢复到基线或稳定，则允许进行全身抗癌治疗。
7. 根据 RECIST 1.1 标准，通过 CT 或 MRI 可测量的疾病。
8. 必须提供最近（少于 3 个月）的肿瘤组织用于患者分层和生物标志物分析。 为了平等地随机化，受试者必须被分类为 PDL1 阳性、PD-L1 阴性或 PD-L1 不确定。 如果在筛选阶段开始之前可用的肿瘤组织数量不足，则受试者必须同意允许获取额外的肿瘤组织以进行生物标志物分析。
9. 具有野生型 BRAF 的受试者。 只有在一线接受过 BRAF 和/或 MEK 靶向治疗，或出现毒性或拒绝接受 BRAF 突变体的情况下，才能包括 BRAF 突变体
10. 先前的放疗必须在研究药物给药前至少 2 周完成。

11. 筛查实验室值必须满足以下标准，并应在随机分组前 14 天内获得：

    • 白细胞 >/= 2000/μL
    • 中性粒细胞 >/= 1500/μL
    • 血小板 >/= 100 x103/μL
    • 血红蛋白 >/= 9.0 克/分升
    • 血清肌酐 </= 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) >/= 40 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式）：

    女性 CrCl = [（140 - 年龄）x 体重（千克）x 0.85] /（72 x 血清肌酸酐（mg/dL））男性 CrCl = [（140 - 年龄）x 体重（千克）x 1.00] /（72 x 血清肌酐 (mg/dL)

    • AST 和 ALT ≤3.0 x 正常上限 (ULN)；如果肝转移 AST 和 ALT ≤5.0 x ULN
    • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）。
12. 受试者重新入组：本研究允许在重新入组之前获得协调员的同意后，重新入组因治疗前失败（即，受试者未被随机化/未接受治疗）而中止研究的受试者注册一个主题。 如果重新注册，则必须重新同意该主题。
13. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在开始治疗前 7 天内进行血清 β-HCG 妊娠试验阴性。 性活跃的女性和男性（及其女性伴侣）患者必须同意使用两种有效避孕方法，其中一种是屏障方法，或在研究期间和最后一次研究药物后至少 5 个月内避免性活动行政
14. 患者必须愿意并能够遵守方案中安排的就诊、治疗、程序和实验室测试以及其他要求。
15. 隶属于社会保障制度或受益人的患者

排除标准：

1. 活动性脑转移或软脑膜转移。 患有脑转移或软脑膜疾病的受试者符合条件，条件是这些病变已得到治疗，或者如果它们没有症状并且在研究药物首次给药前 28 天内没有进展的临床证据。 应在疾病评估时间点通过对比增强 MRI 监测 CNS 病变。 允许患有 CNS 疾病的患者的理由：由于血脑屏障，肿瘤靶向抗体进入中枢神经系统的途径有限，而免疫靶向抗体可以产生 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应，我能够穿过血液脑屏障。 事实上，抗 CTLA-4 和抗 PD-1 单克隆抗体已经显示出它们能够从全身（包括大脑）的转移部位诱导肿瘤反应
2. 眼黑色素瘤。 可以根据具体情况与研究协调员讨论 CNS 以外的眼部黑色素瘤的远处转移复发。
3. 研究者认为可能会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险、损害受试者接受方案治疗的能力或干扰研究结果的解释的任何严重或不受控制的医学障碍。
4. 在过去 3 年内有恶性肿瘤活动，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺癌原位癌。
5. 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。 允许患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发的情况下预计不会复发的情况的受试者参加。
6. 患有需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg/d 泼尼松当量。
7. 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物进行治疗。
8. 乙型肝炎病毒表面抗原（HBV sAg）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）检测呈阳性，提示急性或慢性感染。
9. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。
10. 研究药物成分的过敏史。
11. 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史。
12. 怀孕或哺乳
13. 出现凝血异常的患者和/或需要同时使用治疗剂量的抗凝剂治疗的患者。 允许对血栓栓塞事件使用预防性低剂量抗凝剂。 预防性抗凝剂应在深度病变活检/注射前后 24 小时内停止。 皮肤和皮下病变的活组织检查/注射没有停止规则。