Un ensayo que evalúa la seguridad y eficacia de ipilimumab intratumoral en combinación con nivolumab intravenoso en pacientes con melanoma metastásico (NIVIPIT)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años
2. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio
3. Melanoma no resecable confirmado histológicamente y clínica o radiológicamente progresivo en estadio III o estadio IV, según el sistema de estadificación del AJCC

4. Pacientes con al menos dos lesiones:

   • Al menos una lesión tumoral inyectable (≥1cm3)
   • Al menos una lesión diana (lesión medible según RECIST 1.1)
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
6. Sujetos sin tratamiento previo o pacientes que recaen después de una terapia anticancerígena local o sistémica previa. Tenga en cuenta que la terapia anticancerosa sistémica está permitida si se completó al menos 28 días o 5 veces su vida media (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del estudio, y todos los eventos adversos relacionados regresaron a la línea base o se estabilizaron.
7. Enfermedad medible por CT o MRI según los criterios RECIST 1.1.
8. Se debe proporcionar tejido tumoral reciente (menos de 3 meses) para estratificación de pacientes y análisis de biomarcadores. Para ser igualmente aleatorizado, un sujeto debe clasificarse como PDL1 positivo, PD-L1 negativo o PD-L1 indeterminado. Si se dispone de una cantidad insuficiente de tejido tumoral antes del inicio de la fase de selección, los sujetos deben dar su consentimiento para permitir la adquisición de tejido tumoral adicional para la realización de análisis de biomarcadores.
9. Sujetos con BRAF de tipo salvaje. Los mutantes de BRAF pueden incluirse solo si han sido tratados con, o desarrollaron toxicidad con, o se negaron a ser tratados con terapia dirigida a BRAF y/o MEK en primera línea.
10. La radioterapia previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.

11. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización:

    • WBC >/= 2000/μL
    • Neutrófilos >/= 1500/μL
    • Plaquetas >/= 100 x103/μL
    • Hemoglobina >/= 9,0 g/dL
    • Creatinina sérica </= 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) >/= 40 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault):

    CrCl femenino = [(140 - edad en años) x peso en kg x 0,85] / (72 x creatinina sérica en mg/dL) CrCl masculino = [(140 - edad en años) x peso en kg x 1,00] / (72 x creatinina sérica en mg/dL)

    • AST y ALT ≤3,0 x límite superior normal (ULN); si metástasis hepáticas AST y ALT ≤5,0 x LSN
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL).
12. Reinscripción de sujetos: este estudio permite la reinscripción de un sujeto que haya interrumpido el estudio debido a un fracaso previo al tratamiento (es decir, el sujeto no ha sido aleatorizado/no ha sido tratado) después de obtener el acuerdo del coordinador antes de volver a participar. inscribir una materia. Si se vuelve a inscribir, el sujeto debe volver a dar su consentimiento.
13. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo de β-HCG en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento. Tanto las mujeres como los hombres sexualmente activos (y sus parejas femeninas) deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos efectivos, uno de ellos un método de barrera, o abstenerse de la actividad sexual durante el estudio y durante al menos 5 meses después del último fármaco del estudio. administración
14. Los pacientes deben estar dispuestos y en condiciones de cumplir con las visitas, tratamientos, procedimientos y exámenes de laboratorio y demás requisitos que se programen en el protocolo.
15. Paciente afiliado a un régimen de seguridad social o beneficiario del mismo

Criterio de exclusión:

1. Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales o enfermedad leptomeníngea son elegibles si estas lesiones han sido tratadas o si son asintomáticas y no hay evidencia clínica de progresión dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Las lesiones del SNC deben controlarse mediante resonancia magnética realzada con contraste en los puntos temporales de evaluación de la enfermedad. Justificación para permitir pacientes con enfermedad del SNC: mientras que los anticuerpos dirigidos contra tumores tienen un acceso limitado al sistema nervioso central debido a la barrera hematoencefálica, los anticuerpos dirigidos inmunitariamente pueden generar una respuesta inmunitaria antitumoral mediada por células T que puede atravesar la sangre. barrera cerebral De hecho, los imAb anti-CTLA-4 y anti PD-1 han demostrado su capacidad para inducir respuestas tumorales desde sitios metastásicos en todo el cuerpo, incluso en el cerebro.
2. Melanoma ocular. La recaída metastásica a distancia del melanoma ocular fuera del SNC se puede discutir con el coordinador del estudio caso por caso.
3. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
4. Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se curaron, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
5. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
6. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
7. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios.
8. Prueba positiva para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica infección aguda o crónica.
9. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
10. Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio.
11. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
12. Embarazo o lactancia
13. Pacientes que presenten alteraciones de la coagulación y/o pacientes que requieran tratamiento concomitante con dosis terapéuticas de anticoagulantes. Se permiten bajas dosis profilácticas de anticoagulantes para eventos tromboembólicos. Los anticoagulantes profilácticos se suspenderán durante las 24 horas previas y posteriores a las biopsias/inyecciones de lesiones profundas. No hay regla de suspensión para biopsias/inyecciones de piel y lesiones subcutáneas.