Uno studio che valuta la sicurezza e l'efficacia di ipilimumab intratumorale in combinazione con nivolumab intravenoso in pazienti con melanoma metastatico (NIVIPIT)

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne >/= 18 anni di età
2. - Consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura correlata allo studio
3. Melanoma di stadio III o stadio IV non resecabile, confermato istologicamente e clinicamente o radiologicamente in progressione, secondo il sistema di stadiazione AJCC

4. Pazienti con almeno due lesioni:

   • Almeno una lesione tumorale iniettabile (≥1 cm3)
   • Almeno una lesione target (lesione misurabile secondo RECIST 1.1)
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
6. Soggetti naïve al trattamento o pazienti con recidiva dopo una precedente terapia antitumorale locale o sistemica. Si noti che la terapia antitumorale sistemica è consentita se è stata completata almeno 28 giorni o 5 volte la sua emivita (qualunque sia più breve) prima della prima dose dello studio e tutti gli eventi avversi correlati sono tornati al basale o si sono stabilizzati.
7. Malattia misurabile mediante TC o RM secondo i criteri RECIST 1.1.
8. È necessario fornire tessuto tumorale recente (meno di 3 mesi) per la stratificazione del paziente e l'analisi dei biomarcatori. Per essere ugualmente randomizzato, un soggetto deve essere classificato come PDL1 positivo, PD-L1 negativo o PD-L1 indeterminato. Se è disponibile una quantità insufficiente di tessuto tumorale prima dell'inizio della fase di screening, i soggetti devono acconsentire a consentire l'acquisizione di ulteriore tessuto tumorale per l'esecuzione delle analisi dei biomarcatori.
9. Soggetti con BRAF wild-type. I mutanti BRAF possono essere inclusi solo se sono stati trattati con, o hanno sviluppato tossicità o hanno rifiutato di essere trattati con terapia mirata a BRAF e/o MEK in prima linea
10. La precedente radioterapia deve essere stata completata almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.

11. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della randomizzazione:

    • GB >/= 2000/μL
    • Neutrofili >/= 1500/μL
    • Piastrine >/= 100 x103/μL
    • Emoglobina >/= 9,0 g/dL
    • Creatinina sierica </= 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) >/= 40 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault):

    CrCl femminile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 0,85] / (72 x creatinina sierica in mg/dL) CrCl maschile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 1,00] / (72 x creatinina sierica in mg/dL)

    • AST e ALT ≤3,0 x limite superiore della norma (ULN); se metastasi epatiche AST e ALT ≤5,0 x ULN
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL).
12. Rearruolamento del soggetto: questo studio consente il rearruolamento di un soggetto che ha interrotto lo studio a causa di un fallimento pre-trattamento (ovvero, il soggetto non è stato randomizzato/non è stato trattato) dopo aver ottenuto il consenso del coordinatore prima del re-arruolamento iscrivere un soggetto. In caso di reiscrizione, il soggetto dovrà essere nuovamente assentito.
13. Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza β-HCG sierico negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Sia le donne che i pazienti sessualmente attivi (e le loro partner) devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci, uno dei quali è un metodo di barriera, o di astenersi dall'attività sessuale durante lo studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultimo farmaco in studio amministrazione
14. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite, i trattamenti, le procedure e gli esami di laboratorio e altri requisiti previsti nel protocollo.
15. Paziente iscritto ad un regime previdenziale o beneficiario dello stesso

Criteri di esclusione:

1. Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali o malattia leptomeningea sono eleggibili se queste lesioni sono state trattate o se sono asintomatiche e non vi è alcuna evidenza clinica di progressione entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio. Le lesioni del sistema nervoso centrale devono essere monitorate mediante risonanza magnetica con mezzo di contrasto ai tempi di valutazione della malattia. Giustificazione per consentire ai pazienti con malattia del SNC: mentre gli anticorpi mirati al tumore hanno un accesso limitato al sistema nervoso centrale a causa della barriera emato-encefalica, gli anticorpi immuni mirati possono generare una risposta immunitaria antitumorale mediata dalle cellule T che sono in grado di attraversare il sangue barriera cerebrale. Infatti, gli imAb anti-CTLA-4 e anti PD-1 hanno dimostrato la loro capacità di indurre risposte tumorali da siti metastatici in tutto il corpo, compreso il cervello
2. Melanoma oculare. La recidiva metastatica a distanza del melanoma oculare al di fuori del SNC può essere discussa caso per caso con il coordinatore dello studio.
3. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a parere dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
4. Tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
5. Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
6. Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
7. Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario.
8. Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) indicante un'infezione acuta o cronica.
9. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
10. Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
11. Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
12. Gravidanza o allattamento
13. Pazienti che presentano anomalie della coagulazione e/o pazienti che richiedono un trattamento concomitante con dosi terapeutiche di anticoagulanti. È consentita la profilassi a basse dosi di anticoagulanti per eventi tromboembolici. Gli anticoagulanti profilattici devono essere sospesi nelle 24 ore precedenti e successive a biopsie/iniezioni di lesioni profonde. Nessuna regola di arresto per biopsie/iniezioni di lesioni cutanee e sottocutanee.