Испытание по оценке безопасности и эффективности внутриопухолевого введения ипилимумаба в сочетании с внутривенным введением ниволумаба у пациентов с метастатической меланомой (NIVIPIT)

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины >/= 18 лет
2. Подписанное и датированное письменное информированное согласие перед любой процедурой, связанной с исследованием
3. Гистологически подтвержденная и клинически или рентгенологически прогрессирующая неоперабельная меланома III или IV стадии в соответствии с системой стадирования AJCC.

4. Пациенты с как минимум двумя поражениями:

   • По крайней мере одно инъекционное опухолевое поражение (≥1 см3)
   • По крайней мере одно целевое поражение (измеримое поражение согласно RECIST 1.1)
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
6. Субъекты, ранее не получавшие лечения, или пациенты с рецидивом после предшествующей местной или системной противоопухолевой терапии. Обратите внимание, что системная противораковая терапия разрешена, если она была завершена по крайней мере за 28 дней или в 5 раз больше его периода полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой исследуемой дозы, и все связанные с этим нежелательные явления либо вернулись к исходному уровню, либо стабилизировались.
7. Заболевание, поддающееся измерению с помощью КТ или МРТ в соответствии с критериями RECIST 1.1.
8. Недавняя (менее 3 месяцев) опухолевая ткань должна быть предоставлена ​​для стратификации пациентов и анализа биомаркеров. Чтобы быть одинаково рандомизированным, субъект должен быть классифицирован как PDL1-положительный, PD-L1-отрицательный или PD-L1-неопределенный. Если до начала фазы скрининга доступно недостаточное количество опухолевой ткани, субъекты должны дать согласие на получение дополнительной опухолевой ткани для проведения анализа биомаркеров.
9. Субъекты с BRAF дикого типа. Мутанты BRAF могут быть включены только в том случае, если они лечились, или у них развилась токсичность, или они отказались от лечения BRAF- и / или MEK-таргетной терапией на переднем крае
10. Предварительная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 2 недели до введения исследуемого препарата.

11. Скрининговые лабораторные показатели должны соответствовать следующим критериям и должны быть получены в течение 14 дней до рандомизации:

    • Лейкоциты >/= 2000/мкл
    • Нейтрофилы >/= 1500/мкл
    • Тромбоциты >/= 100 x 103/мкл
    • Гемоглобин >/= 9,0 г/дл
    • Креатинин сыворотки </= 1,5 x ВГН или клиренс креатинина (CrCl) >/= 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта):

    CrCl у женщин = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85] / (72 x креатинин сыворотки в мг/дл) CrCl у мужчин = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00] / (72 x креатинин сыворотки в мг/дл)

    • АСТ и АЛТ ≤3,0 x верхняя граница нормы (ВГН); при метастазах в печень АСТ и АЛТ ≤5,0 x ВГН
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл).
12. Повторное включение субъекта: это исследование позволяет повторно включить в исследование субъекта, который прекратил участие в исследовании из-за неудачи до лечения (т. е. субъект не был рандомизирован/не проходил лечение) после получения согласия координатора до повторного включения в исследование. зачисление предмета. При повторном зачислении субъект должен получить повторное согласие.
13. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность с β-ХГЧ в сыворотке крови в течение 7 дней до начала лечения. Как сексуально активные женщины, так и мужчины (и их партнеры) должны согласиться использовать два метода эффективной контрацепции, один из которых является барьерным, или воздерживаться от половой жизни во время исследования и в течение не менее 5 месяцев после приема последнего исследуемого препарата. администрация
14. Пациенты должны быть готовы и в состоянии соблюдать посещения, лечение, процедуры и лабораторные анализы, а также другие требования, которые запланированы в протоколе.
15. Пациент, связанный с режимом социального обеспечения или бенефициаром того же

Критерий исключения:

1. Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Субъекты с метастазами в головной мозг или лептоменингеальной болезнью имеют право на участие, если эти поражения лечились или если они протекают бессимптомно и нет клинических признаков прогрессирования в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата. Поражения ЦНС следует контролировать с помощью МРТ с контрастным усилением во время оценки заболевания. Обоснование допущения пациента с заболеванием ЦНС: в то время как антитела, нацеленные на опухоль, имеют ограниченный доступ к центральной нервной системе из-за гематоэнцефалического барьера, антитела, нацеленные на иммунную систему, могут генерировать опосредованный Т-клетками противоопухолевый иммунный ответ, который я способен проникать через кровь. мозговой барьер. Действительно, анти-CTLA-4 и анти-PD-1 imAb продемонстрировали свою способность индуцировать ответ опухоли из метастатических участков по всему телу, в том числе в головном мозге.
2. Глазная меланома. Отдаленные метастатические рецидивы меланомы глаза вне ЦНС могут обсуждаться с координатором исследования в каждом конкретном случае.
3. Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
4. Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
5. Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
6. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также заместительные дозы надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
7. Предшествующее лечение антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.
8. Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитело к ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию.
9. Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
10. Аллергия в анамнезе на изучение компонентов препарата.
11. В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.
12. Беременность или кормление грудью
13. Пациенты с нарушениями свертывания крови и/или пациенты, нуждающиеся в сопутствующем лечении терапевтическими дозами антикоагулянтов. Допускается профилактическое назначение низких доз антикоагулянтов при тромбоэмболических явлениях. Профилактические антикоагулянты должны быть прекращены в течение 24 часов до и после биопсии/инъекций глубоких поражений. Нет правил остановки для биопсии/инъекций кожи и подкожных поражений.