Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność ipilimumabu podawanego do guza w skojarzeniu z niwolumabem podawanym dożylnie u pacjentów z czerniakiem z przerzutami (NIVIPIT)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety >/= 18 lat
2. Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem
3. Potwierdzony histologicznie i klinicznie lub radiologicznie postępujący nieoperacyjny czerniak stopnia III lub IV, zgodnie z systemem stopniowania AJCC

4. Pacjenci z co najmniej dwoma zmianami:

   • Co najmniej jedna zmiana nowotworowa do wstrzyknięcia (≥1 cm3)
   • Co najmniej jedna zmiana docelowa (zmiana mierzalna zgodnie z RECIST 1.1)
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
6. Osoby wcześniej nieleczone lub pacjenci z nawrotem choroby po uprzedniej miejscowej lub ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej. Należy zauważyć, że ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa jest dozwolona, ​​jeśli została zakończona co najmniej 28 dni lub 5-krotność okresu półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed pierwszą badaną dawką, a wszystkie powiązane działania niepożądane powróciły do ​​wartości wyjściowych lub ustabilizowały się.
7. Mierzalna choroba za pomocą CT lub MRI zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
8. Do celów stratyfikacji pacjentów i analiz biomarkerów należy dostarczyć tkankę nowotworową pochodzącą z ostatniego okresu (poniżej 3 miesięcy). Aby być jednakowo randomizowanym, osobnik musi być sklasyfikowany jako PDL1-dodatni, PD-L1-ujemny lub PD-L1 nieokreślony. Jeśli przed rozpoczęciem fazy przesiewowej dostępna jest niewystarczająca ilość tkanki nowotworowej, pacjenci muszą wyrazić zgodę na pobranie dodatkowej tkanki nowotworowej w celu wykonania analiz biomarkerów.
9. Pacjenci z BRAF typu dzikiego. Mutant BRAF może być włączony tylko wtedy, gdy był leczony, rozwinęła się toksyczność lub odmówił leczenia terapią ukierunkowaną na BRAF i/lub MEK w pierwszej linii
10. Wcześniejsza radioterapia musiała zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.

11. Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria i powinny być uzyskane w ciągu 14 dni przed randomizacją:

    • WBC >/= 2000/μl
    • Neutrofile >/= 1500/μl
    • Płytki krwi >/= 100 x 103/μl
    • Hemoglobina >/= 9,0 g/dl
    • Stężenie kreatyniny w surowicy </= 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) >/= 40 ml/min (stosując wzór Cockcrofta-Gaulta):

    CrCl u kobiet = [(140 - wiek w latach) x masa w kg x 0,85] / (72 x kreatynina w surowicy w mg/dl) CrCl u mężczyzn = [(140 - wiek w latach) x masa w kg x 1,00] / (72 x kreatynina w surowicy w mg/dl)

    • AspAT i AlAT ≤3,0 x górna granica normy (GGN); jeśli przerzuty do wątroby AspAT i ALT ≤5,0 x GGN
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl).
12. Ponowna rejestracja uczestnika: To badanie pozwala na ponowną rejestrację uczestnika, który przerwał badanie z powodu niepowodzenia przed leczeniem (tj. uczestnik nie był randomizowany / nie był leczony) po uzyskaniu zgody koordynatora przed ponownym zapisanie przedmiotu. W przypadku ponownej rejestracji, przedmiot musi zostać ponownie zatwierdzony.
13. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Zarówno kobiety, jak i mężczyźni aktywni seksualnie (oraz ich partnerki) muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji, z których jedna jest metodą mechaniczną, lub na powstrzymanie się od aktywności seksualnej podczas badania i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniego leku badanego administracja
14. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania wizyt, zabiegów, procedur i badań laboratoryjnych oraz innych wymagań zaplanowanych w protokole.
15. Pacjent objęty systemem zabezpieczenia społecznego lub jego beneficjent

Kryteria wyłączenia:

1. Aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli zmiany te zostały wyleczone lub są bezobjawowe i nie ma klinicznych dowodów na progresję w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Zmiany w OUN należy monitorować za pomocą rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym w punktach czasowych oceny choroby. Uzasadnienie dopuszczenia pacjenta z chorobą OUN: podczas gdy przeciwciała ukierunkowane na nowotwór mają ograniczony dostęp do ośrodkowego układu nerwowego ze względu na barierę krew-mózg, przeciwciała ukierunkowane na układ odpornościowy mogą generować przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną za pośrednictwem komórek T, która jest w stanie przenikać przez krew bariera mózgowa. Rzeczywiście, imAbs anty-CTLA-4 i anty-PD-1 wykazały swoją zdolność do indukowania odpowiedzi guza z miejsc przerzutów w całym ciele, w tym w mózgu
2. Czerniak oka. Nawrót czerniaka gałki ocznej z przerzutami odległymi poza OUN można indywidualnie omówić z koordynatorem badania.
3. Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania.
4. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
5. Osoby z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
6. Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnerczowe dawki zastępcze > 10 mg dziennego równoważnika prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
7. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego.
8. Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję.
9. Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
10. Historia alergii do badania składników leku.
11. Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
12. Ciąża lub karmienie piersią
13. Pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia i (lub) pacjenci wymagający jednoczesnego leczenia terapeutycznymi dawkami leków przeciwzakrzepowych. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie niskich dawek leków przeciwzakrzepowych w przypadku incydentów zakrzepowo-zatorowych. Profilaktyczne antykoagulanty należy odstawić na 24 godziny przed i po biopsjach/iniekcjach zmian głębokich. Brak zasady zatrzymania biopsji/wstrzyknięć skóry i zmian podskórnych.