En studie som utvärderar säkerheten och effekten av intratumoralt ipilimumab i kombination med intravenöst nivolumab hos patienter med metastaserande melanom (NIVIPIT)

Inklusionskriterier:

1. Män och kvinnor >/= 18 år
2. Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke före varje studierelaterat förfarande
3. Histologiskt bekräftat och kliniskt eller radiologiskt fortskridande ooperbart melanom i stadium III eller stadium IV, enligt AJCC stadiesystem

4. Patienter med minst två lesioner:

   • Minst en injicerbar tumörskada (≥1cm3)
   • Minst en målskada (mätbar lesion enligt RECIST 1.1)
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
6. Behandlingsnaiva försökspersoner eller patienter som återfaller efter tidigare lokal eller systemisk anticancerterapi. Observera att systemisk anticancerterapi är tillåten om den avslutades minst 28 dagar eller 5 gånger halveringstiden (beroende på vilket som är kortast) före den första studiedosen, och alla relaterade biverkningar har antingen återgått till baslinjen eller stabiliserats.
7. Mätbar sjukdom med CT eller MRT enligt RECIST 1.1-kriterier.
8. Ny (mindre än 3 månader) tumörvävnad måste tillhandahållas för patientstratifiering och biomarköranalyser. För att vara lika randomiserad måste en individ klassificeras som PDL1 positiv, PD-L1 negativ eller PD-L1 obestämd. Om en otillräcklig mängd tumörvävnad är tillgänglig innan screeningsfasen påbörjas, måste försökspersonerna samtycka till att tillåta förvärv av ytterligare tumörvävnad för att utföra biomarköranalyser.
9. Försökspersoner med vildtyps-BRAF. BRAF-mutanter kan endast inkluderas om de har behandlats med, eller utvecklat toxicitet med eller vägrat att behandlas med BRAF- och/eller MEK-riktad terapi i frontlinjen
10. Tidigare strålbehandling måste ha avslutats minst 2 veckor före studieläkemedlets administrering.

11. Screeninglaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier och ska erhållas inom 14 dagar före randomisering:

    • WBC >/= 2000/μL
    • Neutrofiler >/= 1500/μL
    • Trombocyter >/= 100 x103/μL
    • Hemoglobin >/= 9,0 g/dL
    • Serumkreatinin </= 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) >/= 40 ml/min (med Cockcroft-Gault-formeln):

    Hona CrCl = [(140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85] / (72 x serumkreatinin i mg/dL) Man CrCl = [(140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00] / (72 x serumkreatinin i mg/dL)

    • AST och ALT ≤3,0 x övre normalgräns (ULN); om levermetastaser ASAT och ALAT ≤5,0 x ULN
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL).
12. Återregistrering av försöksperson: Denna studie tillåter återregistrering av en försöksperson som har avbrutit studien som ett misslyckande före behandlingen (dvs. försökspersonen har inte randomiserats/har inte behandlats) efter att ha erhållit överenskommelse från samordnaren innan åter- anmäla ett ämne. Om du registrerar dig på nytt måste ämnet samtyckas på nytt.
13. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum-β-HCG-graviditetstest inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas. Både sexuellt aktiva kvinnor och män (och deras kvinnliga partners) patienter måste gå med på att använda två effektiva preventivmetoder, varav en är en barriärmetod, eller att avstå från sexuell aktivitet under studien och i minst 5 månader efter det senaste studieläkemedlet administrering
14. Patienterna måste vara villiga och kunna följa de besök, behandlingar, procedurer och laboratorietester och andra krav som är schemalagda i protokollet.
15. Patient ansluten till en socialförsäkringsordning eller förmånstagare av densamma

Exklusions kriterier:

1. Aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser. Patienter med hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom är berättigade om dessa lesioner har behandlats eller om de är asymtomatiska och det inte finns några kliniska tecken på progression inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet. CNS-lesioner bör övervakas med kontrastförstärkt MRT vid tidpunkter för sjukdomsbedömning. Motivering för att tillåta en patient med CNS-sjukdom: medan tumörriktade antikroppar har begränsad tillgång till det centrala nervsystemet på grund av blod-hjärnbarriären, kan immunriktade antikroppar generera ett T-cellsmedierat antitumörimmunsvar som jag kan passera genom blodet hjärnbarriär. I själva verket har anti-CTLA-4 och anti PD-1 imAbs visat sin förmåga att inducera tumörsvar från metastaser över hela kroppen, inklusive i hjärnan
2. Okulärt melanom. Fjärrmetastaserande återfall av okulärt melanom utanför CNS kan diskuteras med studiekoordinatorn från fall till fall.
3. Varje allvarlig eller okontrollerad medicinsk störning som, enligt utredarens åsikt, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studieläkemedelsadministration, försämra försökspersonens förmåga att få protokollbehandling eller stör tolkningen av studieresultat.
4. Tidigare malignitet aktiv under de senaste 3 åren med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst.
5. Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts att anmäla sig.
6. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
7. Tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller immunkontrollpunkter.
8. Positivt test för hepatit B-virus ytantigen (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion.
9. Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
10. Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter.
11. Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp.
12. Graviditet eller amning
13. Patienter som uppvisar koagulationsavvikelser och/eller patienter som kräver samtidig behandling med terapeutiska doser av antikoagulantia. Profylaktisk låg dos av antikoagulantia för tromboemboliska händelser är tillåten. Profylaktiska antikoagulantia ska stoppas under 24 timmar före och efter biopsier/injektioner av djupa lesioner. Ingen stoppregel för biopsier/injektioner av hud och subkutana lesioner.