Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von intratumoralem Ipilimumab in Kombination mit intravenösem Nivolumab bei Patienten mit metastasiertem Melanom (NIVIPIT)

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen >/= 18 Jahre
2. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor jedem studienbezogenen Verfahren
3. Histologisch bestätigtes und klinisch oder radiologisch fortschreitendes nicht resezierbares Melanom im Stadium III oder Stadium IV gemäß dem AJCC-Klassifizierungssystem

4. Patienten mit mindestens zwei Läsionen:

   • Mindestens eine injizierbare Tumorläsion (≥1cm3)
   • Mindestens eine Zielläsion (messbare Läsion nach RECIST 1.1)
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
6. Behandlungsnaive Probanden oder Patienten mit einem Rückfall nach vorheriger lokaler oder systemischer Krebstherapie. Beachten Sie, dass eine systemische Krebstherapie zulässig ist, wenn sie mindestens 28 Tage oder das 5-fache ihrer Halbwertszeit (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Studiendosis abgeschlossen wurde und alle damit verbundenen unerwünschten Ereignisse entweder auf den Ausgangswert zurückgekehrt oder sich stabilisiert haben.
7. Messbare Krankheit durch CT oder MRT gemäß RECIST 1.1-Kriterien.
8. Für die Patientenstratifizierung und Biomarkeranalysen muss frisches (weniger als 3 Monate altes) Tumorgewebe bereitgestellt werden. Um gleichermaßen randomisiert zu werden, muss ein Proband als PDL1-positiv, PD-L1-negativ oder PD-L1-unbestimmt klassifiziert werden. Wenn vor Beginn der Screeningphase nicht genügend Tumorgewebe verfügbar ist, müssen die Probanden der Entnahme von zusätzlichem Tumorgewebe zur Durchführung von Biomarkeranalysen zustimmen.
9. Subjekte mit Wildtyp-BRAF. BRAF-Mutanten können nur aufgenommen werden, wenn sie mit einer BRAF- und/oder MEK-gerichteten Therapie an vorderster Front behandelt wurden oder eine Toxizität entwickelt haben oder sich weigerten, mit einer BRAF- und/oder MEK-gerichteten Therapie behandelt zu werden
10. Eine vorherige Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein.

11. Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung erhoben werden:

    • WBC >/= 2000/μl
    • Neutrophile >/= 1500/μl
    • Blutplättchen >/= 100 x 103/μl
    • Hämoglobin >/= 9,0 g/dl
    • Serum-Kreatinin </= 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) >/= 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel):

    CrCl weiblich = [(140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85] / (72 x Serumkreatinin in mg/dL) CrCl männlich = [(140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00] / (72 x Serumkreatinin in mg/dL)

    • AST und ALT ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); bei Lebermetastasen AST und ALT ≤ 5,0 x ULN
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können).
12. Wiedereinschreibung von Probanden: Diese Studie erlaubt die Wiedereinschreibung eines Probanden, der die Studie aufgrund eines Vorbehandlungsversagens abgebrochen hat (d. h. der Proband wurde nicht randomisiert / wurde nicht behandelt), nachdem vor der Wiedereinschreibung die Zustimmung des Koordinators eingeholt wurde. ein Fach einschreiben. Bei einer Wiedereinschreibung muss der Proband erneut eingewilligt werden.
13. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest haben. Sowohl sexuell aktive Frauen als auch Männer (und ihre Partnerinnen) müssen zustimmen, zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode ist, oder während der Studie und für mindestens 5 Monate nach dem letzten Studienmedikament auf sexuelle Aktivität zu verzichten Verwaltung
14. Die Patienten müssen willens und in der Lage sein, die im Protokoll vorgesehenen Besuche, Behandlungen, Verfahren und Labortests sowie andere Anforderungen einzuhalten.
15. Patient, der einem Sozialversicherungssystem angeschlossen ist oder davon profitiert

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen. Patienten mit Hirnmetastasen oder leptomeningealer Erkrankung sind geeignet, wenn diese Läsionen behandelt wurden oder wenn sie asymptomatisch sind und es keinen klinischen Hinweis auf eine Progression innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments gibt. ZNS-Läsionen sollten zum Zeitpunkt der Krankheitsbeurteilung mittels kontrastverstärkter MRT überwacht werden. Begründung für die Zulassung von Patienten mit ZNS-Erkrankungen: Während auf Tumore gerichtete Antikörper aufgrund der Blut-Hirn-Schranke nur begrenzten Zugang zum zentralen Nervensystem haben, können auf das Immunsystem gerichtete Antikörper eine T-Zell-vermittelte Anti-Tumor-Immunantwort erzeugen, die das Blut passieren kann Gehirn Barriere. Tatsächlich haben Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-imAbs ihre Fähigkeit gezeigt, Tumorreaktionen von metastatischen Stellen im ganzen Körper, einschließlich im Gehirn, zu induzieren
2. Augenmelanom. Ein Fernmetastasenrezidiv eines Augenmelanoms außerhalb des ZNS kann von Fall zu Fall mit dem Studienkoordinator besprochen werden.
3. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann.
4. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
5. Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie ohne einen externen Auslöser wieder auftreten, dürfen teilnehmen.
6. Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
7. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt.
8. Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
9. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
10. Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen.
11. Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
12. Schwangerschaft oder Stillzeit
13. Patienten mit Gerinnungsstörungen und/oder Patienten, die eine Begleitbehandlung mit therapeutischen Dosen von Antikoagulanzien benötigen. Prophylaktisch ist eine niedrige Dosis von Antikoagulanzien bei thromboembolischen Ereignissen erlaubt. Prophylaktische Antikoagulanzien müssen 24 Stunden vor und nach Biopsien/Injektionen tiefer Läsionen abgesetzt werden. Keine Abbruchregel für Biopsien/Injektionen von Haut- und subkutanen Läsionen.