Een proef ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van intra-tumoraal ipilimumab in combinatie met intraveneus nivolumab bij patiënten met gemetastaseerd melanoom (NIVIPIT)

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen >/= 18 jaar
2. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan elke studiegerelateerde procedure
3. Histologisch bevestigd en klinisch of radiologisch voortschrijdend inoperabel stadium III- of stadium IV-melanoom, volgens het AJCC-stadiëringssysteem

4. Patiënten met ten minste twee laesies:

   • Ten minste één injecteerbare tumorlaesie (≥1cm3)
   • Ten minste één doellaesie (meetbare laesie volgens RECIST 1.1)
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
6. Behandelingsnaïeve personen of patiënten die terugvallen na eerdere lokale of systemische antikankertherapie. Merk op dat systemische antikankertherapie is toegestaan ​​als deze ten minste 28 dagen of 5 keer de halfwaardetijd (welke korter is) voorafgaand aan de eerste onderzoeksdosis is voltooid en alle gerelateerde bijwerkingen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde of zijn gestabiliseerd.
7. Meetbare ziekte door CT of MRI volgens RECIST 1.1-criteria.
8. Recent (minder dan 3 maanden oud) tumorweefsel moet worden verstrekt voor patiëntstratificatie en biomarkeranalyses. Om even gerandomiseerd te zijn, moet een proefpersoon worden geclassificeerd als PDL1-positief, PD-L1-negatief of PD-L1 onbepaald. Als er voor aanvang van de screeningsfase onvoldoende tumorweefsel beschikbaar is, moeten proefpersonen toestemming geven voor het verkrijgen van extra tumorweefsel voor het uitvoeren van biomarkeranalyses.
9. Proefpersonen met wild-type BRAF. BRAF-mutanten kunnen alleen worden opgenomen als ze zijn behandeld met, of toxiciteit hebben ontwikkeld met, of hebben geweigerd te worden behandeld met BRAF- en/of MEK-gerichte therapie in de frontlinie
10. Voorafgaande radiotherapie moet ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid.

11. Screeningslaboratoriumwaarden moeten voldoen aan de volgende criteria en moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie worden verkregen:

    • WBC >/= 2000/μL
    • Neutrofielen >/= 1500/μL
    • Bloedplaatjes >/= 100 x103/μL
    • Hemoglobine >/= 9,0 g/dl
    • Serumcreatinine </= 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) >/= 40 ml/min (volgens de Cockcroft-Gault-formule):

    Vrouwelijke CrCl = [(140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85] / (72 x serumcreatinine in mg/dL) Mannelijke CrCl = [(140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00] / (72 x serumcreatinine in mg/dL)

    • ASAT en ALAT ≤3,0 x bovengrens van normaal (ULN); als levermetastasen ASAT en ALAT ≤5,0 x ULN
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve personen met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben).
12. Herinschrijving van proefpersonen: Deze studie staat de herinschrijving toe van een proefpersoon die de studie heeft stopgezet als een pre-behandelingsfout (dwz proefpersoon is niet gerandomiseerd / is niet behandeld) na toestemming van de coördinator voorafgaand aan herinschrijving een onderwerp inschrijven. Bij herinschrijving moet de proefpersoon opnieuw worden goedgekeurd.
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve serum β-HCG-zwangerschapstest hebben. Zowel seksueel actieve vrouwelijke als mannelijke (en hun vrouwelijke partners) patiënten moeten ermee instemmen om twee methoden van effectieve anticonceptie te gebruiken, een daarvan is een barrièremethode, of om zich te onthouden van seksuele activiteit tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 5 maanden na het laatste onderzoeksgeneesmiddel administratie
14. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan de bezoeken, behandelingen, procedures en laboratoriumtests en andere vereisten die in het protocol zijn gepland.
15. Patiënt aangesloten bij een socialezekerheidsstelsel of begunstigde daarvan

Uitsluitingscriteria:

1. Actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen. Proefpersonen met hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als deze laesies zijn behandeld of als ze asymptomatisch zijn en er geen klinisch bewijs van progressie is binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. CZS-laesies moeten worden gecontroleerd met contrastversterkte MRI op tijdstippen waarop de ziekte wordt beoordeeld. Rechtvaardiging om patiënten met CZS-ziekte toe te laten: terwijl tumorgerichte antilichamen beperkte toegang hebben tot het centrale zenuwstelsel vanwege de bloed-hersenbarrière, kunnen immuungerichte antilichamen een door T-cellen gemedieerde antitumorimmuunrespons opwekken die in staat is het bloed te passeren hersenbarrière. Anti-CTLA-4 en anti-PD-1 imAbs hebben inderdaad hun vermogen aangetoond om tumorreacties te induceren vanaf metastatische plaatsen in het hele lichaam, inclusief in de hersenen
2. Oculair melanoom. Metastatische terugval op afstand van oculair melanoom buiten het CZS kan geval per geval met de studiecoördinator worden besproken.
3. Elke ernstige of ongecontroleerde medische stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, het vermogen van de proefpersoon om protocoltherapie te krijgen kan aantasten of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren.
4. Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 3 jaar, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.
5. Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
6. Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
7. Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten.
8. Positieve test op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie.
9. Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
10. Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen.
11. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.
12. Zwangerschap of borstvoeding
13. Patiënten met stollingsafwijkingen en/of patiënten die een gelijktijdige behandeling met therapeutische doses anticoagulantia nodig hebben. Profylactische lage dosis anticoagulantia voor trombo-embolische voorvallen is toegestaan. Profylactische anticoagulantia moeten gedurende 24 uur vóór en na biopten/injecties van diepe laesies worden stopgezet. Geen stopregel voor biopsieën/injecties van huid- en onderhuidlaesies.