Studie hodnotící bezpečnost a účinnost intratumorálního ipilimumabu v kombinaci s intravenózním nivolumabem u pacientů s metastatickým melanomem (NIVIPIT)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy >/= 18 let
2. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií
3. Histologicky potvrzený a klinicky nebo radiologicky progredující neresekabilní melanom stadia III nebo stadia IV podle stagingového systému AJCC

4. Pacienti s alespoň dvěma lézemi:

   • Alespoň jedna injekční nádorová léze (≥1 cm3)
   • Alespoň jedna cílová léze (měřitelná léze podle RECIST 1.1)
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
6. Léčba dosud neléčených subjektů nebo pacientů s relapsem po předchozí lokální nebo systémové protinádorové léčbě. Všimněte si, že systémová protinádorová terapie je povolena, pokud byla dokončena alespoň 28 dní nebo 5násobek jejího poločasu (podle toho, co je kratší) před první studijní dávkou a všechny související nežádoucí účinky se buď vrátily na výchozí hodnotu, nebo se stabilizovaly.
7. Onemocnění měřitelné pomocí CT nebo MRI podle kritéria RECIST 1.1.
8. Pro stratifikaci pacienta a analýzy biomarkerů musí být poskytnuta nedávná (méně než 3 měsíce) nádorová tkáň. Aby byl subjekt stejně randomizován, musí být klasifikován jako PDL1 pozitivní, PD-L1 negativní nebo PD-L1 neurčitý. Pokud je před začátkem screeningové fáze k dispozici nedostatečné množství nádorové tkáně, musí subjekty souhlasit s povolením získání další nádorové tkáně pro provádění analýz biomarkerů.
9. Subjekty s divokým typem BRAF. Mutanti BRAF mohou být zahrnuti pouze v případě, že byli léčeni terapií cílenou na BRAF a/nebo MEK nebo se u nich vyvinula toxicita nebo léčba cílená na BRAF a/nebo MEK v první linii
10. Předchozí radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku.

11. Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 14 dnů před randomizací:

    • WBC >/= 2000/μl
    • Neutrofily >/= 1500/μL
    • Krevní destičky >/= 100 x 103/μL
    • Hemoglobin >/= 9,0 g/dl
    • Sérový kreatinin </= 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) >/= 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce):

    Žena CrCl = [(140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85] / (72 x sérový kreatinin v mg/dL) Muž CrCl = [(140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00] / (72 x sérový kreatinin v mg/dl)

    • AST a ALT ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN); jestliže jaterní metastázy AST a ALT ≤ 5,0 x ULN
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl).
12. Opětovné zapsání subjektu: Tato studie umožňuje opětovné zapsání subjektu, který přerušil studii z důvodu selhání před léčbou (tj. subjekt nebyl randomizován/nebyl léčen) po obdržení souhlasu koordinátora před opětovným zahájením léčby. zapsání předmětu. V případě opětovného zápisu musí subjekt znovu souhlasit.
13. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test na β-HCG v séru do 7 dnů před zahájením léčby. Jak sexuálně aktivní ženy, tak muži (a jejich partnerky), pacienti musí souhlasit s použitím dvou metod účinné antikoncepce, jednou z nich je bariérová metoda, nebo se zdržet sexuální aktivity během studie a alespoň 5 měsíců po posledním studovaném léku. správa
14. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat návštěvy, léčbu, postupy a laboratorní testy a další požadavky, které jsou naplánovány v protokolu.
15. Pacient zapojený do systému sociálního zabezpečení nebo jeho příjemce

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s mozkovými metastázami nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilé, pokud byly tyto léze léčeny nebo pokud jsou asymptomatické a neexistuje žádný klinický důkaz progrese během 28 dnů před první dávkou podání studovaného léku. Léze CNS by měly být monitorovány pomocí MRI se zvýšeným kontrastem v časových bodech hodnocení onemocnění. Odůvodnění pro umožnění pacientovi s onemocněním CNS: zatímco protilátky zacílené na nádor mají omezený přístup do centrálního nervového systému kvůli hematoencefalické bariéře, protilátky cílené na imunitu mohou vyvolat protinádorovou imunitní odpověď zprostředkovanou T-buňkami, která je schopna proniknout krví mozková bariéra. Anti-CTLA-4 a anti PD-1 imAb skutečně prokázaly svou schopnost indukovat nádorové reakce z metastatických míst po celém těle, včetně mozku.
2. Oční melanom. Vzdálený metastatický relaps očního melanomu mimo CNS lze případ od případu projednat s koordinátorem studie.
3. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie.
4. Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
5. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
6. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
7. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body.
8. Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV) svědčící o akutní nebo chronické infekci.
9. Známá anamnéza pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
10. Historie alergie na složky studovaného léku.
11. Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
12. Těhotenství nebo kojení
13. Pacienti s koagulačními abnormalitami a/nebo pacienti vyžadující současnou léčbu terapeutickými dávkami antikoagulancií. Je povolena profylaktická nízká dávka antikoagulancií u tromboembolických příhod. Profylaktická antikoagulancia musí být vysazena během 24 hodin před a po biopsiích/injekcích hlubokých lézí. Žádné pravidlo zastavení pro biopsie/injekce kožních a podkožních lézí.