Et forsøg, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​intratumoralt ipilimumab i kombination med intravenøst ​​nivolumab hos patienter med metastatisk melanom (NIVIPIT)

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder >/= 18 år
2. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for enhver undersøgelsesrelateret procedure
3. Histologisk bekræftet og klinisk eller radiologisk fremadskridende uoperabelt trin III eller trin IV melanom i henhold til AJCC stadiesystem

4. Patienter med mindst to læsioner:

   • Mindst én injicerbar tumorlæsion (≥1 cm3)
   • Mindst én mållæsion (målbar læsion i henhold til RECIST 1.1)
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
6. Behandlingsnaive forsøgspersoner eller patienter, der får tilbagefald efter tidligere lokal eller systemisk anticancerbehandling. Bemærk, at systemisk anticancerbehandling er tilladt, hvis den blev afsluttet mindst 28 dage eller 5 gange dens halveringstid (alt efter hvad der er kortest) før den første undersøgelsesdosis, og alle relaterede bivirkninger enten er vendt tilbage til baseline eller stabiliseret.
7. Målbar sygdom ved CT eller MR i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
8. Nyligt (mindre end 3 måneder) tumorvæv skal leveres til patientstratificering og biomarkøranalyser. For at blive ligeligt randomiseret skal et forsøgsperson klassificeres som PDL1-positiv, PD-L1-negativ eller PD-L1-ubestemt. Hvis en utilstrækkelig mængde tumorvæv er tilgængelig før starten af ​​screeningsfasen, skal forsøgspersonerne give samtykke til at tillade erhvervelse af yderligere tumorvæv til udførelse af biomarkøranalyser.
9. Forsøgspersoner med vildtype BRAF. BRAF-mutanter kan kun inkluderes, hvis de er blevet behandlet med eller udviklet toksicitet med eller nægtet at blive behandlet med BRAF- og/eller MEK-målrettet behandling i frontlinjen
10. Forudgående strålebehandling skal være afsluttet mindst 2 uger før studiets lægemiddeladministration.

11. Screeninglaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier og skal indhentes inden for 14 dage før randomisering:

    • WBC >/= 2000/μL
    • Neutrofiler >/= 1500/μL
    • Blodplader >/= 100 x103/μL
    • Hæmoglobin >/= 9,0 g/dL
    • Serumkreatinin </= 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) >/= 40 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault-formlen):

    Kvinde CrCl = [(140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85] / (72 x serum kreatinin i mg/dL) Han CrCl = [(140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00] / (72 x serum kreatinin i mg/dL)

    • AST og ALT ≤3,0 x øvre normalgrænse (ULN); hvis levermetastaser ASAT og ALAT ≤5,0 x ULN
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL).
12. Gentilmelding af forsøgsperson: Denne undersøgelse tillader genindmeldelse af en forsøgsperson, der har afbrudt undersøgelsen som en præ-behandlingsfejl (dvs. forsøgspersonen er ikke blevet randomiseret/er ikke blevet behandlet) efter at have opnået samtykke fra koordinatoren før gen- tilmelding af et fag. Hvis forsøgspersonen tilmeldes igen, skal personen give sit samtykke igen.
13. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum β-HCG graviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen. Både seksuelt aktive kvindelige og mandlige (og deres kvindelige partnere) patienter skal acceptere at bruge to metoder til effektiv prævention, hvoraf den ene er en barrieremetode, eller at afholde sig fra seksuel aktivitet under undersøgelsen og i mindst 5 måneder efter sidste undersøgelsesmedicin administration
14. Patienter skal være villige og i stand til at overholde de besøg, behandlinger, procedurer og laboratorietests og andre krav, der er planlagt i protokollen.
15. Patient tilknyttet en socialsikringsordning eller modtager af samme

Ekskluderingskriterier:

1. Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Forsøgspersoner med hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom er kvalificerede, hvis disse læsioner er blevet behandlet, eller hvis de er asymptomatiske, og der ikke er kliniske tegn på progression inden for 28 dage før første dosis af forsøgslægemidlet. CNS-læsioner bør overvåges med kontrastforstærket MRI ved sygdomsvurderingstidspunkter. Begrundelse for at tillade patient med CNS-sygdom: hvorimod tumormålrettede antistoffer har begrænset adgang til centralnervesystemet på grund af blodhjernebarrieren, kan immunmålrettede antistoffer generere en T-cellemedieret antitumorimmunrespons, som jeg er i stand til at krydse blodet hjernebarriere. Faktisk har anti-CTLA-4 og anti PD-1 imAbs vist deres evne til at inducere tumorresponser fra metastatiske steder over hele kroppen, inklusive i hjernen
2. Okulært melanom. Fjernmetastatisk tilbagefald af okulært melanom uden for CNS kan diskuteres med studiekoordinatoren fra sag til sag.
3. Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, forringe forsøgspersonens evne til at modtage protokolbehandling eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.
4. Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år med undtagelse af lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
5. Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, tillades tilmeldt.
6. Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
7. Forudgående behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle-costimulering eller immuncheckpoint-veje.
8. Positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), der indikerer akut eller kronisk infektion.
9. Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
10. Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter.
11. Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.
12. Graviditet eller amning
13. Patienter med koagulationsabnormiteter og/eller patienter, der kræver samtidig behandling med terapeutiske doser af antikoagulantia. Profylaktisk lav dosis af antikoagulantia til trombo-emboliske hændelser er tilladt. Profylaktiske antikoagulantia skal stoppes i løbet af 24 timer før og efter dybe læsionsbiopsier/injektioner. Ingen stopregel for biopsier/injektioner af hud og subkutane læsioner.