Um estudo avaliando a segurança e a eficácia do ipilimumabe intratumoral em combinação com o nivolumabe intravenoso em pacientes com melanoma metastático (NIVIPIT)

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres >/= 18 anos de idade
2. Consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo
3. Melanoma de Estágio III ou IV irressecável confirmado histologicamente e progredindo clínica ou radiologicamente, de acordo com o sistema de estadiamento AJCC

4. Pacientes com pelo menos duas lesões:

   • Pelo menos uma lesão tumoral injetável (≥1cm3)
   • Pelo menos uma lesão alvo (lesão mensurável conforme RECIST 1.1)
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
6. Indivíduos sem tratamento prévio ou pacientes com recaída após terapia anticancerígena local ou sistêmica anterior. Observe que a terapia anticancerígena sistêmica é permitida se tiver sido concluída por pelo menos 28 dias ou 5 vezes sua meia-vida (o que for menor) antes da primeira dose do estudo e todos os eventos adversos relacionados retornaram à linha de base ou se estabilizaram.
7. Doença mensurável por TC ou RM de acordo com os critérios RECIST 1.1.
8. Tecido tumoral recente (menos de 3 meses) deve ser fornecido para estratificação do paciente e análises de biomarcadores. Para ser igualmente randomizado, um sujeito deve ser classificado como PDL1 positivo, PD-L1 negativo ou PD-L1 indeterminado. Se uma quantidade insuficiente de tecido tumoral estiver disponível antes do início da fase de triagem, os indivíduos devem consentir em permitir a aquisição de tecido tumoral adicional para a realização de análises de biomarcadores.
9. Indivíduos com BRAF de tipo selvagem. O mutante BRAF pode ser incluído apenas se tiver sido tratado, ou tiver desenvolvido toxicidade ou recusado o tratamento com terapia direcionada a BRAF e/ou MEK na linha de frente
10. A radioterapia anterior deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo.

11. Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos até 14 dias antes da randomização:

    • WBC >/= 2000/μL
    • Neutrófilos >/= 1500/μL
    • Plaquetas >/= 100 x103/μL
    • Hemoglobina >/= 9,0 g/dL
    • Creatinina sérica </= 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) >/= 40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault):

    CrCl feminino = [(140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85] / (72 x creatinina sérica em mg/dL) CrCl masculino = [(140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00] / (72 x creatinina sérica em mg/dL)

    • AST e ALT ≤3,0 x limite superior da normalidade (LSN); se metástases hepáticas AST e ALT ≤5,0 x LSN
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL).
12. Reinscrição do Indivíduo: Este estudo permite a reinscrição de um indivíduo que interrompeu o estudo como uma falha pré-tratamento (ou seja, o indivíduo não foi randomizado/não foi tratado) após obter a concordância do coordenador antes da reinscrição inscrever um assunto. Se reinscrito, o sujeito deve ser novamente consentido.
13. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez β-HCG negativo no prazo de 7 dias antes do início do tratamento. Tanto mulheres quanto homens sexualmente ativos (e suas parceiras) devem concordar em usar dois métodos de contracepção eficazes, sendo um deles um método de barreira, ou abster-se de atividade sexual durante o estudo e por pelo menos 5 meses após o último medicamento do estudo administração
14. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas, tratamentos, procedimentos, exames laboratoriais e demais requisitos previstos no protocolo.
15. Paciente filiado a um regime de previdência social ou beneficiário do mesmo

Critério de exclusão:

1. Metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais ou doença leptomeníngea são elegíveis se essas lesões tiverem sido tratadas ou se forem assintomáticas e não houver evidência clínica de progressão dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo. As lesões do SNC devem ser monitoradas por ressonância magnética com contraste nos momentos de avaliação da doença. Justificativa para permitir o paciente com doença do SNC: enquanto os anticorpos direcionados ao tumor têm acesso limitado ao sistema nervoso central devido à barreira hematoencefálica, os anticorpos direcionados imunes podem gerar uma resposta imune antitumoral mediada por células T que pode atravessar o sangue barreira cerebral. De fato, imAbs anti-CTLA-4 e anti PD-1 mostraram sua capacidade de induzir respostas tumorais de locais metastáticos em todo o corpo, inclusive no cérebro
2. Melanoma ocular. A recidiva metastática distante do melanoma ocular fora do SNC pode ser discutida caso a caso com o coordenador do estudo.
3. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo.
4. Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama.
5. Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
6. Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
7. Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico.
8. Teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica.
9. História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
10. História de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
11. História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
12. Gravidez ou amamentação
13. Pacientes que apresentam anormalidades de coagulação e/ou pacientes que necessitam de tratamento concomitante com doses terapêuticas de anticoagulantes. Baixa dose profilática de anticoagulantes para eventos tromboembólicos é permitida. Os anticoagulantes profiláticos devem ser interrompidos durante 24h antes e após biópsias/injeções de lesões profundas. Nenhuma regra de interrupção para biópsias/injeções de lesões cutâneas e subcutâneas.