Un essai évaluant l'innocuité et l'efficacité de l'ipilimumab intra-tumoral en association avec le nivolumab intra-veineux chez des patients atteints de mélanome métastatique (NIVIPIT)

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes >/= 18 ans
2. Consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure liée à l'étude
3. Mélanome de stade III ou IV non résécable confirmé histologiquement et évoluant cliniquement ou radiologiquement, selon le système de stadification AJCC

4. Patients avec au moins deux lésions :

   • Au moins une lésion tumorale injectable (≥1cm3)
   • Au moins une lésion cible (lésion mesurable selon RECIST 1.1)
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
6. Sujets naïfs de traitement ou patients en rechute après un traitement anticancéreux local ou systémique antérieur. Notez que le traitement anticancéreux systémique est autorisé s'il a été complété au moins 28 jours ou 5 fois sa demi-vie (selon la plus courte) avant la première dose de l'étude, et si tous les événements indésirables associés sont soit revenus à la ligne de base, soit stabilisés.
7. Maladie mesurable par CT ou IRM selon les critères RECIST 1.1.
8. Des tissus tumoraux récents (moins de 3 mois) doivent être fournis pour la stratification des patients et les analyses de biomarqueurs. Afin d'être également randomisé, un sujet doit être classé comme PDL1 positif, PD-L1 négatif ou PD-L1 indéterminé. Si une quantité insuffisante de tissu tumoral est disponible avant le début de la phase de dépistage, les sujets doivent consentir à permettre l'acquisition de tissu tumoral supplémentaire pour la réalisation d'analyses de biomarqueurs.
9. Sujets avec BRAF de type sauvage. Les mutants BRAF ne peuvent être inclus que s'ils ont été traités ou ont développé une toxicité avec ou ont refusé d'être traités avec un traitement ciblant BRAF et/ou MEK en première ligne
10. La radiothérapie antérieure doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.

11. Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants et doivent être obtenues dans les 14 jours précédant la randomisation :

    • GB >/= 2000/μL
    • Neutrophiles >/= 1500/μL
    • Plaquettes >/= 100 x103/μL
    • Hémoglobine >/= 9,0 g/dL
    • Créatinine sérique </= 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) >/= 40 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault) :

    Femme ClCr = [(140 - âge en années) x poids en kg x 0,85] / (72 x créatinine sérique en mg/dL) Homme CrCl = [(140 - âge en années) x poids en kg x 1,00] / (72 x créatinine sérique en mg/dL)

    • AST et ALT ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN) ; si métastases hépatiques AST et ALT ≤ 5,0 x LSN
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL).
12. Réinscription du sujet : cette étude permet la réinscription d'un sujet qui a interrompu l'étude en raison d'un échec avant le traitement (c'est-à-dire que le sujet n'a pas été randomisé / n'a pas été traité) après avoir obtenu l'accord du coordinateur avant de le réinscrire. inscription d'un sujet. En cas de réinscription, le sujet doit être ré-accepté.
13. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique β-HCG négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les femmes et les hommes sexuellement actifs (et leurs partenaires féminines) doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception efficaces, l'une d'entre elles étant une méthode de barrière, ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pendant l'étude et pendant au moins 5 mois après le dernier médicament à l'étude administration
14. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux visites, aux traitements, aux procédures et aux tests de laboratoire, ainsi qu'aux autres exigences prévues dans le protocole.
15. Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci

Critère d'exclusion:

1. Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées. Les sujets présentant des métastases cérébrales ou une maladie leptoméningée sont éligibles si ces lésions ont été traitées ou si elles sont asymptomatiques et qu'il n'y a aucune preuve clinique de progression dans les 28 jours précédant la première dose d'administration du médicament à l'étude. Les lésions du SNC doivent être surveillées par IRM avec contraste aux moments d'évaluation de la maladie. Justification de l'autorisation d'un patient atteint d'une maladie du SNC : alors que les anticorps ciblant la tumeur ont un accès limité au système nerveux central en raison de la barrière hémato-encéphalique, les anticorps à ciblage immunitaire peuvent générer une réponse immunitaire anti-tumorale médiée par les lymphocytes T, capable de traverser le sang barrière cérébrale. En effet, les imAb anti-CTLA-4 et anti PD-1 ont montré leur capacité à induire des réponses tumorales à partir de sites métastatiques sur tout le corps, y compris dans le cerveau.
2. Mélanome oculaire. La rechute métastatique à distance du mélanome oculaire en dehors du SNC peut être discutée avec le coordinateur de l'étude au cas par cas.
3. Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du sujet à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
4. Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
5. Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
6. - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
7. Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire.
8. Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.
9. Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
10. Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude.
11. Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.
12. Grossesse ou allaitement
13. Patients présentant des anomalies de la coagulation et/ou patients nécessitant un traitement concomitant par des doses thérapeutiques d'anticoagulants. Une faible dose prophylactique d'anticoagulants pour les événements thrombo-emboliques est autorisée. Les anticoagulants prophylactiques doivent être arrêtés pendant 24 h avant et après les biopsies/injections des lésions profondes. Pas de règle d'arrêt pour les biopsies/injections des lésions cutanées et sous-cutanées.