CB-839 + 卡培他滨在实体瘤和耐氟嘧啶的 PIK3CA 突变结直肠癌中的应用

纳入标准：

• 第一阶段

  • 患者必须患有没有剩余治疗选择的晚期实体瘤，或在含氟嘧啶的一线治疗中进展的结直肠癌患者。 结直肠癌患者必须在至少一种含氟嘧啶的治疗中取得进展。 所有结直肠癌患者都需要接受奥沙利铂或伊立替康联合氟嘧啶的一线治疗，除非主治医师认为这些药物中的任何一种是禁忌的。 不需要预先接受瑞戈非尼或 TAS-102 治疗。
  • 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态必须为 0-1

  • 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

    • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
    • 白细胞 ≥ 3,000/mcL
    • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL
    • 血小板计数 ≥ 100,000/mcL
    • 血清肌酐≤ 1.5 X 机构正常上限
    • 总胆红素≤1.5mg/dL
    • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) ≤ 2.5 X 机构正常上限
    • 谷丙转氨酶 (ALT) 血清谷丙转氨酶 (SGPT) ≤ 2.5 x 机构正常上限
  • 患者必须能够吞服药片。
  • 患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。
  • 有生育能力的女性患者必须在第一次研究药物给药前 3 天内的血清或尿液妊娠试验呈阴性，并同意在研究期间和最后一次研究药物给药后至少 3 个月内使用双重避孕方法. 绝经后女性（>45 岁且无月经>1 年）和手术绝育女性可免除这些要求。 男性患者必须在研究期间使用有效的屏障避孕方法，如果与有生育能力的女性发生性行为，则在最后一次研究药物给药后至少 3 个月。

• 二期

  • 患者必须具有经组织学或细胞学证实的磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 3-激酶催化亚基 α (PIK3CA) 突变转移性结直肠癌。 PIK3CA 状态必须通过 CLIA 认证实验室的肿瘤测序来确认。
  • 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 标准，患者必须患有可测量的疾病，可以进行活检，并且愿意接受治疗前和治疗后的肿瘤活检。 要进行活检的病变不一定是用于测量的病变。
  • 患者必须接受过基于氟嘧啶或氟嘧啶的治疗并取得进展。 在前线设置中需要接受奥沙利铂或伊立替康与氟嘧啶的组合，除非治疗医师认为这些药物中的任何一种在其他情况下是禁忌的，在这种情况下只能使用氟嘧啶。 不需要预先接受瑞戈非尼或 TAS-102 治疗。
  • 患者的东部合作肿瘤组 (ECOG) 体能状态必须为 0-1。

  • 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

    • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
    • 白细胞 ≥ 3,000/mcL
    • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL
    • 血小板计数 ≥ 100,000/mcL
    • 正常机构范围内的血清肌酐
    • 总胆红素 ≤ 1.5 mg/dL
    • AST (SGOT) ≤ 2.5 X 机构正常上限
    • ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 机构正常上限
  • 患者必须能够吞服药片。
  • 患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。
  • 有生育能力的女性患者必须在第一次研究药物给药前 3 天内的血清或尿液妊娠试验呈阴性，并同意在研究期间和最后一次研究药物给药后至少 3 个月内使用双重避孕方法. 绝经后女性（>45 岁且无月经>1 年）和手术绝育女性可免除这些要求。 男性患者必须在研究期间使用有效的屏障避孕方法，如果与有生育能力的女性发生性行为，则在最后一次研究药物给药后至少 3 个月。

排除标准：

• 第一阶段和第二阶段

  • 根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版（不包括脱发），由于先前的抗癌治疗，持续毒性 > 1 级的患者。
  • 接受任何其他研究药物或最近接受结直肠癌治疗的患者（前两周内接受放射治疗，前四个星期内接受化疗或研究性治疗）。
  • 患有未经治疗的脑转移/中枢神经系统疾病的患者将被排除在外，因为他们的预后不佳，而且他们经常会出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
  • 对 CB-839 或卡培他滨具有相似化学或生物成分的化合物有过敏反应史或不耐受的患者。 如果以前接受过卡培他滨，则必须至少耐受与指定剂量水平下给药剂量相当的剂量。
  • 无法吞咽药片或接受过禁止胃吸收药片的手术的患者。
  • 患有无法控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或前 6 个月内的心肌梗死、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会状况。
  • 怀孕或哺乳期患者将被排除在研究之外。
  • 由于参与研究治疗的骨髓抑制治疗，未接受抗逆转录病毒治疗的已知 HIV 阳性患者将被排除在外。