CB-839 + Capecitabin i faste tumorer og fluorpyrimidin-resistent PIK3CA mutant kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Fase I

  • Patienter skal have fremskredne solide tumorer, for hvem der ikke er nogen resterende behandlingsmuligheder, eller kolorektale patienter, som har udviklet sig i frontlinjebehandling med fluoropyrimidin. Patienter med kolorektal cancer skal have udviklet sig på mindst én linje af fluoropyrimidinholdig behandling. Modtagelse af enten oxaliplatin eller irinotecan i kombination med en fluoropyrimidin er påkrævet i frontlinjen for alle kolorektal cancerpatienter, medmindre et af disse midler på anden måde er kontraindiceret efter den behandlende læges vurdering. Forudgående regorafenib- eller TAS-102-behandling er ikke nødvendig.
  • Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1

  • Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Leukocytter ≥ 3.000/mcL
    • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
    • Blodpladetal ≥ 100.000/mcL
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 X institutionel øvre normalgrænse
    • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
    • Aspartat Aminotransferase (AST) serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) ≤ 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
    • Alanine Aminotransferase (ALT) serum glutaminsyre pyrodruesyre transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
  • Patienter skal kunne sluge piller.
  • Patienterne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
  • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 3 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet og acceptere at bruge dobbelte præventionsmetoder under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet . Postmenopausale kvinder (>45 år og uden menstruation i >1 år) og kirurgisk steriliserede kvinder er undtaget fra disse krav. Mandlige patienter skal bruge en effektiv barrierepræventionsmetode under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, hvis de er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder.

• Fase II

  • Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat 3-kinase katalytisk subunit alpha (PIK3CA) mutant metastatisk kolorektal cancer. PIK3CA-status skal bekræftes ved tumorsekventering i et CLIA-certificeret laboratorium.
  • Patienter skal have målbar sygdom i henhold til Respons Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1-kriterier, der er modtagelige for biopsi og være villige til at gennemgå tumorbiopsier før og efter behandling. Læsioner, der skal biopsieres, behøver ikke at være dem, der bruges til måling.
  • Patienter skal have modtaget og udviklet sig med fluoropyrimidin eller fluoropyrimidin-baseret behandling. Modtagelse af enten oxaliplatin eller irinotecan i kombination med en fluoropyrimidin er påkrævet i frontlinjen, medmindre et af disse midler på anden måde er kontraindiceret efter den behandlende læges mening, i hvilket tilfælde kun en fluoropyrimidin må anvendes. Forudgående regorafenib- eller TAS-102-behandling er ikke nødvendig.
  • Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.

  • Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Leukocytter ≥ 3.000/mcL
    • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
    • Blodpladetal ≥ 100.000/mcL
    • Serumkreatinin inden for normale institutionelle grænser
    • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
    • AST (SGOT) ≤ 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
    • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
  • Patienter skal kunne sluge piller.
  • Patienterne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
  • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 3 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet og acceptere at bruge dobbelte præventionsmetoder under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet . Postmenopausale kvinder (>45 år og uden menstruation i >1 år) og kirurgisk steriliserede kvinder er undtaget fra disse krav. Mandlige patienter skal bruge en effektiv barrierepræventionsmetode under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, hvis de er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder.

Ekskluderingskriterier:

• Både fase I og fase II

  • Patienter med vedvarende toksicitet > grad 1 ifølge National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria For Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 (eksklusive alopeci) på grund af tidligere anti-cancer terapi.
  • Patienter, der modtager andre forsøgsmidler, eller som for nylig har modtaget behandling for kolorektal cancer (stråling inden for de foregående to uger, kemoterapi eller forsøgsbehandling inden for de foregående fire uger).
  • Patienter med ubehandlede hjernemetastaser/sygdom i centralnervesystemet vil blive udelukket på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
  • Patienter med en anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet eller intolerance over for forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning til enten CB-839 eller capecitabin. Hvis capecitabin er blevet modtaget tidligere, skal de have tolereret mindst en ækvivalent dosis til den dosis, der skal administreres på det tildelte dosisniveau.
  • Patienter, der ikke er i stand til at sluge piller, eller som har gennemgået en operation, der forbyder optagelse af piller i maven.
  • Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt inden for de foregående 6 måneder, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene.
  • Patienter, der er gravide eller ammer, vil blive udelukket fra undersøgelsen.
  • Patienter, der vides at være HIV-positive, og som ikke får antiretroviral behandling, vil blive udelukket på grund af den marvsuppressive behandling, der er involveret i administrationen af ​​undersøgelsesbehandlingen.