CB-839 + capecitabina nei tumori solidi e carcinoma colorettale mutante PIK3CA resistente alla fluoropirimidina

Criterio di inclusione:

• Fase I

  • I pazienti devono avere un tumore solido avanzato per il quale non ci sono opzioni terapeutiche rimanenti o pazienti del colon-retto che sono progrediti con la terapia di prima linea contenente fluoropirimidina. I pazienti con cancro del colon-retto devono essere progrediti con almeno una linea di terapia contenente fluoropirimidine. La somministrazione di oxaliplatino o irinotecan in combinazione con una fluoropirimidina è richiesta in prima linea per tutti i pazienti con cancro del colon-retto a meno che uno di questi agenti non sia altrimenti controindicato secondo il parere del medico curante. Non è richiesta una precedente terapia con regorafenib o TAS-102.
  • I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1

  • I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
    • Leucociti ≥ 3.000/mcL
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/mcL
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 X limite superiore istituzionale del normale
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL
    • Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
    • Alanina aminotransferasi (ALT) transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma
  • I pazienti devono essere in grado di deglutire le pillole.
  • I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e accettare di utilizzare doppi metodi di contraccezione durante lo studio e per un minimo di 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio . Le femmine in post-menopausa (>45 anni e senza mestruazioni da >1 anno) e le femmine sterilizzate chirurgicamente sono esenti da questi requisiti. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera durante lo studio e per un minimo di 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio se sessualmente attivi con una donna in età fertile.

• Fase II

  • I pazienti devono avere un carcinoma colorettale metastatico mutante della subunità catalitica alfa (PIK3CA) fosfatidilinositolo-4,5-bisfosfato 3-chinasi confermato istologicamente o citologicamente. Lo stato PIK3CA deve essere confermato dal sequenziamento del tumore in un laboratorio certificato CLIA.
  • I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 1.1 che sia suscettibile di biopsia ed essere disposti a sottoporsi a biopsie tumorali pre e post trattamento. Le lesioni da sottoporre a biopsia non devono essere quelle utilizzate per la misurazione.
  • I pazienti devono aver ricevuto e progredito una terapia a base di fluoropirimidina o fluoropirimidina. In prima linea è richiesta la somministrazione di oxaliplatino o irinotecan in combinazione con una fluoropirimidina, a meno che uno di questi agenti non sia altrimenti controindicato secondo il parere del medico curante, nel qual caso può essere utilizzata solo una fluoropirimidina. Non è richiesta una precedente terapia con regorafenib o TAS-102.
  • I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1.

  • I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
    • Leucociti ≥ 3.000/mcL
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/mcL
    • Creatinina sierica entro i normali limiti istituzionali
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL
    • AST (SGOT) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
    • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
  • I pazienti devono essere in grado di deglutire le pillole.
  • I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e accettare di utilizzare doppi metodi di contraccezione durante lo studio e per un minimo di 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio . Le femmine in post-menopausa (>45 anni e senza mestruazioni da >1 anno) e le femmine sterilizzate chirurgicamente sono esenti da questi requisiti. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera durante lo studio e per un minimo di 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio se sessualmente attivi con una donna in età fertile.

Criteri di esclusione:

• Sia la Fase I che la Fase II

  • Pazienti con tossicità in corso > grado 1 secondo i Common Terminology Criteria For Adverse Events (CTCAE) versione 4.0 del National Cancer Institute (NCI) (esclusa l'alopecia) a causa di una precedente terapia antitumorale.
  • Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali o che hanno ricevuto un trattamento recente per il cancro del colon-retto (radiazioni nelle due settimane precedenti, chemioterapia o terapia sperimentale nelle quattro settimane precedenti).
  • I pazienti con metastasi cerebrali/malattie del sistema nervoso centrale non trattate saranno esclusi a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione di eventi avversi neurologici e di altro tipo.
  • Pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite o intolleranza a composti di composizione chimica o biologica simile a CB-839 o capecitabina. Se la capecitabina è stata somministrata in precedenza, deve aver tollerato almeno una dose equivalente alla dose da somministrare al livello di dose assegnato.
  • Pazienti che non sono in grado di deglutire le pillole o che hanno subito un intervento chirurgico che proibisce l'assorbimento delle pillole nello stomaco.
  • Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusi, ma non limitati a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
  • I pazienti in gravidanza o in allattamento saranno esclusi dallo studio.
  • I pazienti noti per essere HIV positivi che non stanno ricevendo terapia antiretrovirale saranno esclusi a causa della terapia soppressiva del midollo coinvolta nella somministrazione del trattamento in studio.