CB-839 + капецитабин при солидных опухолях и резистентном к фторпиримидину мутантном колоректальном раке PIK3CA

Критерии включения:

• Фаза I

  • Пациенты должны иметь запущенные солидные опухоли, для которых не осталось вариантов лечения, или пациенты с колоректальным заболеванием, у которых прогрессирование на первой линии терапии, содержащей фторпиримидин. Пациенты с колоректальным раком должны иметь прогрессирование по крайней мере на одной линии терапии, содержащей фторпиримидин. Прием либо оксалиплатина, либо иринотекана в комбинации с фторпиримидином необходим в условиях первой линии для всех пациентов с колоректальным раком, если только какой-либо из этих препаратов не противопоказан по иным причинам, по мнению лечащего врача. Предварительной терапии регорафенибом или TAS-102 не требуется.
  • Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.

  • Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
    • Лейкоциты ≥ 3000/мкл
    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 X верхний установленный предел нормы
    • Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл
    • Аспартатаминотрансфераза (AST) глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) в сыворотке ≤ 2,5 X установленный верхний предел нормы
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) глутаминовая пировиноградная трансаминаза сыворотки (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы
  • Пациенты должны иметь возможность глотать таблетки.
  • Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
  • Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 3 дней до приема первой дозы исследуемого препарата и согласиться на использование двойных методов контрацепции во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. . Женщины в постменопаузе (старше 45 лет и без менструаций >1 года) и женщины, стерилизованные хирургическим путем, освобождаются от этих требований. Пациенты мужского пола должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, если они ведут активную половую жизнь с женщиной детородного возраста.

• Фаза II

  • Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный метастатический колоректальный рак с мутацией фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы каталитической субъединицы альфа (PIK3CA). Статус PIK3CA должен быть подтвержден секвенированием опухоли в лаборатории, сертифицированной CLIA.
  • Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1, поддающееся биопсии, и быть готовыми пройти биопсию опухоли до и после лечения. Поражения, подлежащие биопсии, не обязательно должны быть теми, которые используются для измерения.
  • Пациенты должны были получать и прогрессировать на терапии фторпиримидином или на основе фторпиримидина. Прием либо оксалиплатина, либо иринотекана в комбинации с фторпиримидином требуется в условиях первой линии, если только какой-либо из этих препаратов не противопоказан по иным причинам, по мнению лечащего врача, и в этом случае можно использовать только фторпиримидин. Предварительной терапии регорафенибом или TAS-102 не требуется.
  • Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.

  • Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
    • Лейкоциты ≥ 3000/мкл
    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
    • Креатинин сыворотки в пределах нормальных институциональных пределов
    • Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл
    • AST (SGOT) ≤ 2,5 X установленный верхний предел нормы
    • АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы
  • Пациенты должны иметь возможность глотать таблетки.
  • Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
  • Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 3 дней до приема первой дозы исследуемого препарата и согласиться на использование двойных методов контрацепции во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. . Женщины в постменопаузе (старше 45 лет и без менструаций >1 года) и женщины, стерилизованные хирургическим путем, освобождаются от этих требований. Пациенты мужского пола должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, если они ведут активную половую жизнь с женщиной детородного возраста.

Критерий исключения:

• И Фаза I, и Фаза II

  • Пациенты с продолжающейся токсичностью> степени 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) версии 4.0 (за исключением алопеции) из-за предшествующей противоопухолевой терапии.
  • Пациенты, получающие какие-либо другие исследуемые препараты или недавно проходившие лечение колоректального рака (облучение в течение предыдущих двух недель, химиотерапия или экспериментальная терапия в течение предыдущих четырех недель).
  • Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг/заболеваниями центральной нервной системы будут исключены из-за их плохого прогноза и потому, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
  • Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе, связанными с непереносимостью соединений, сходных по химическому или биологическому составу с CB-839 или капецитабином. Если капецитабин был получен ранее, они должны были переносить как минимум дозу, эквивалентную дозе, которая будет вводиться на назначенном уровне дозы.
  • Пациенты, которые не могут глотать таблетки или перенесли операцию, препятствующую всасыванию таблеток в желудке.
  • Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 месяцев, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
  • Пациенты, которые беременны или кормят грудью, будут исключены из исследования.
  • Пациенты, о которых известно, что они ВИЧ-положительны и не получают антиретровирусную терапию, будут исключены из-за супрессивной терапии костного мозга, используемой при назначении исследуемого лечения.